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1、脂质代谢对肝再生影响 的分子机制,脂质,脂质是脂肪和类脂及其衍生物的总称。脂肪即甘油三酯，亦称三酯酰甘油(TG)；类脂包括磷脂(PL)、糖脂；胆固醇(Ch)包括游离胆固醇(FC)和胆固醇酯(CE)。 脂质在肝脏的代谢 1.1外源性脂类的吸收和转运 1.2内源性脂肪酸和胆固醇的合成 2.脂肪酸在肝内的代谢 3.胆固醇在肝内的代谢,肝再生,大部分肝切除（partial hepatectomy,PH）或肝损伤后，肝细胞数量急剧减少，各种反馈信号刺激处于G0期的肝细胞进行增殖，残肝细胞通过细胞增殖由基本不生长状态转变为快速生长状态,以补偿丢失、损伤的肝组织和恢复肝脏的生理功能。这个过程称为肝再生（li
2、ver regeneration，LR）。同时，机体可精确感知再生肝的大小，适时停止肝再生。,概述,肝脏是成年人体内唯一的在损伤后具有明显再生能力的重要器官。 遗憾的是，这种再生反应常常被干扰，或者难于发生，或者以一种无序的或不完全的方式再生。肝脏再生异常对暴发性肝衰竭、肝硬化及肝癌的病理发生过程起促进作用。 在肝再生过程中, 脂肪在肝细胞中的积累是肝细胞增殖必需的。脂肪酸的氧化为细胞增殖提供 ATP , 同时脂肪酸也是合成磷脂和胆固醇的重要原料。 目前的研究认为, 脂质的过氧化也和肝细胞的增殖相关, 肝脏内的一些脂质的代谢通过反馈的方式影响和调控肝脏内细胞增殖, 如胆固醇。 这种肝再生过程中
3、体内脂质水平的变化也表现在临床上, 肝部分切除病人的血脂与肝脏的恢复具有一定的相关性。,实验,方法：建立CCl4 诱导肝再生小鼠模型, 从小鼠肝组织中提取总 RNA, 检测在不同肝再生期间脂质代谢通路相关基因的表达变化。 结果： 肝再生过程中, 有 98个脂质代谢相关基因的表达水平发生了变化, 根据这些基因表达的变化趋势可以分为 8组。整体上看, 基因表达前期表现为抑制, 后期表现为上调。 其中, 脂肪酸的合成通路基因表达以上调为主, 分解代谢通路变化并不明显; 大多数胆汁酸合成通路基因在 4.5天之前表现为抑制, 在 4.5天和 7 天时表现为上调。,肝脏内重要脂质代谢通路内的基因变化,酮体
4、代谢通路与胆汁酸代谢通路是肝脏内重要的两个代谢通路, 也是肝脏内的重要功能通路。,从整体上看, 在前期基因表达显示为抑制, 而后期表 现为上调, 这和肝脏的再生过程相关, 因为肝脏的再生恢复 主要集中在后期, 这个阶 段主要是 激活细 胞周期和 合成 D NA, 开始进入细胞增殖与分裂期, 肝细胞对脂质的需求和 利用都增强。,一、酮体代谢,酮体代谢是由脂肪酸的-氧化及其他代谢所产生的乙酰CoA在饥饿、禁食、糖尿病等情形下在动物的肝脏、肾脏等组织中进行代谢，最终生成乙酸乙酯、-羟基丁酸和丙酮，这三种产物统称为酮体。 酮体代谢的重要特征是肝内生酮肝外用。,2019/1/19,肝脏是体内酮体的主要合
5、成器官, 正常情况下肝脏合成的酮体将被运输到全身多器官, 并被作为能源利用。 琥珀酰-CoA转移酶（Oxct 1）是酮体代谢过程中的重要限速酶。在该研究中, 在肝脏再生过程中Oxct 1的表达水平急剧升高, 而酮体合成相关的酶在1.5天时受到抑制,这说明肝脏减少了酮体的合成, 同时加快了对酮体的利用。,二、胆汁酸代谢,胆汁酸是胆汁的重要成分，以胆固醇为原料于肝脏合成, 胆固醇7羟化酶(cholesterol 7-hydroxylase, CYP7A1)和甾醇27羟化酶(sterol27-hydroxylase, CYP27A1)为其主要限速酶.，在脂肪代谢中起着重要作用。促进脂类消化吸收，在肠
6、道中大部分被吸收入门静脉，回流至肝。,1.胆汁酸-MAPK与肝再生,胆汁酸可激活MAPKs途径, MAPKs是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶, 可调节细胞增殖、凋亡等反应. MAKPs主要包括c-Jun氨基末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase, JNK)和p38MAPK通路. 其中JNK和p38MAKP被称为应激活化蛋白激酶。 这两个途径参与肝再生的调节且作用相反，JNK途径提高细胞增殖而抑制细胞老化,，而激活P38MAPK途径可拮抗JNK途径的功能。 有研究显示, 低浓度胆酸可使肝细胞JNK蛋白显著上调, 而高浓度的胆酸则使p38MAPK蛋白表达显著上调, 提示不同浓度的
7、胆汁酸对肝再生的不同作用可能是通过调节JNK和p38MAKP途径实现的.,胆汁酸激活JNK,JUK使核内的转录因子 c-Jun氨基末端 磷酸化,c-Jun被激活,c-Jun可形成二聚体, 即形成转录因子转录激活蛋白-1 （AP-1）,AP-1与CyclinD1启动子上的位点结合,CyclinD1表达,CyclinD1与CDK结合(主要为CDK4、6),对肝细胞G1/S期进行有效调节,胆固醇,生成胆汁酸,限速酶CYP7A1 调控,负反馈 抑制限速酶活性 使得胆汁酸的量维持在稳定的较低浓度,促进JNK不断被激活,2.胆汁酸-FXR与肝再生,FXR是一种胆汁酸核受体, 在肝脏、回肠中广泛表达. FX
8、R可以抑制胆汁酸的生成、加速胆汁酸的排泄和解毒、调节其转运, 使肝细胞避免因胆汁酸超负荷而引发组织损伤。,胆汁酸过高,FXR诱导肝胰岛素诱导基因2表达,抑制胆固醇合成限速酶HMG-COA还原酶的表达,抑制胆固醇合成,FXR增加成纤维细胞生长因子15/19(FGF15/19)的转录和分泌,FGF15/19与位于肝细胞的成纤维细胞生长因子受体4结合,抑制CYP7A1限速酶生成,胆汁酸合成下降,上调Foxm1b（一种上调细胞增殖的转录因子）,靶向作用于CDK抑制蛋白P21CIP1/WAF1、p27Kip在G1/S相转换中降解,影响某些Cyclin或Cdk活化剂Cdc25a、Cdc25b磷酸酶的活性,
9、促进肝细胞分裂,FXR被激活,激活JNK,JNK通路,3.胆汁酸-TGR5与肝再生,TGR5是G-蛋白耦联受体家族成员, 是胆汁酸特异性表面受体, 可于Kupffer细胞表面表达,诱导细胞内cAMP升高,胆汁酸与TGR5结合,抑制Kupffer细胞产生过量的炎症细胞因子,TGR5-cAMP还可激活细胞内型脱碘酶D2,外周四碘甲腺原氨酸T4转化为生物活性较强的三碘甲腺原氨酸T3,促进机体蛋白质糖类和脂肪代谢，为肝细胞增殖提供能量,胆汁酸与肝再生 梁科伟, 袁晟光 SSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) CN 14-1260/R 世界华人消化杂志
10、 2011年8月8日; 19(22): 2340-2345,2019/1/19,三、脂质代谢与PPAR,脂肪酸代谢还可以通过“量变”的方式对参与脂代谢的多个酶基因的表达进行调控。而“量变”中的一种重要方式是通过过氧化物酶体增殖激活受体作用(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)进行的。,2019/1/19,What is PPAR,过氧化物酶体增殖物活化受体（Peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是一组核受体蛋白 ，具有转录因子的功能，以调控基因表达。其中受体主要参与肝细胞的氧化
11、过程。受体则参与了脂肪细胞的分解过程，受体与脂肪细胞的生成过程有关，这两个受体被认为与肥胖有关。本类受体只有同视黄醇类X受体（RXR）结合后才会发生作用。,PPAR介导的信号通路,调节细胞增殖的MAPK和PlK途径 抑制炎症反应的JAKSTAT 激活蛋白1(AP1) 活化T细胞核因子(NFAT)途径 参与糖平衡，调节细胞迁移、分化和凋亡的PI一3K 瘦素和脂链素途径等 。,PPAR信号通路,2019/1/19,PPAR介导的信号通路与肝再生,在参与PPAR介导的信号通路中的个基因中有个与肝再生有关。其中，31个基因表达上调，16个表达下调，17个在有的时点表达上调、有的时点表达下调(简称上下调
12、表达)。,2019/1/19,PPAR介导的信号通路的64个基因在肝再生各时点的表达情况,2019/1/19,PPAR介导的信号通路的64个基因 在肝再生中的表达方式,2019/1/19,PPAR介导的信号通路与肝再生,PPAR偶联的促进细胞增殖的基因AKTIR在肝再生的3O和42 h，CTGF在058、1824、36、54和72 h，FLT1在8和96 h，MAPK1在16和24 h，PDGFA18和48 h，h，RBI在54和144168 h，SMAD4在8、18、36、60和96 h，TGFB1在1624和4248 h，TGFB2在26和30 h，TGFB3在28 h及MYC几乎在整个肝
13、再生上调。,2019/1/19,PPAR介导的信号通路与肝再生,除 E2F5外，促进细胞增殖的转录因子的基因 E2F2在183O和5472 h， 在243O、42和96 h， E2F3在48 h和E2F7在4 h上调。抑制细胞凋亡的基因PPARBP在1、1824、36、4872、120和168 h上调，促进细胞凋亡的基因PTEN在46 h下调。推测上述上调基因共同促进再生肝细胞增殖。,2019/1/19,PPAR介导的信号通路与肝再生,此外，促进内皮细胞增殖的基因VEGFA在424和4860 h及VEGFC在3O和42 h下调，表明肝再生中期内皮细胞增殖减弱。 PPAR偶联的调节细胞外基质形成
14、的基因MMP9在肝再生的054、816、42和96168 h上调，促进细胞迁移的基因KDR在3O和42 h上调，表明再生肝细胞迁移活动加强。,2019/1/19,PPAR介导的信号通路与肝再生,PPAR偶联的参与葡萄糖吸收的基因ACACA在肝再生的212和120168 h，PRKAA1在0512和144168，PRKAA2几乎在整个肝再生及促进胰岛素释放基因PIK3CA在3O、42和96 h上调。相反，IRS1在24和144 h，SLC2A1在18、36和54 h及SLC2A4 在163O、42、54和96168 h下调，抑制胰岛素分泌的基因PIK3R1几乎在整个肝再生上调，推测上述基因共同调
15、节体内葡萄糖平衡。,2019/1/19,PPAR介导的信号通路与肝再生,从基因转录水平分析了部分肝切除后PPAR 偶联的信号传导通路相关基因在肝再生中表达情况，初步证实PPAR 偶联的信号传导通路在肝再生早期、前期和后期增强促进糖元合成，在整个肝再生中抑制炎症反应，促进细胞增殖和迁移。,2019/1/19,参考文献：,1.袁运生，张夕原，严德珺等.小鼠肝再生过程中脂质代谢相关通路中基因的表达谱变化J.安徽农业科学, 2009, 37( 11) : 4995- 4998 2.徐存拴，唐自阔.PPAR 偶联的信号通路可能参与大鼠肝再生,基础医学与临床，2008,28(8)：810-815 3.董秀山.肠道胆汁酸缺乏对肝脏再生的影响及其机制研究,山西医科大学博士学位论文 4.梁科伟, 袁晟光.胆汁酸与肝再生J.世界华人消化杂志 ,2011年8月8日,19(22): 2340-2345 5.Hui-Xin Liu, Yaping Fang,Ying Hu,Frank J. Gonzalez, Jianwen Fang,Yu-Jui Yvonne Wan（2013） PPAR Regulates Liver Regeneration by Modulating Akt and E2f Signaling ,
