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1、从国际指南变更 看肠癌辅助化疗的争议与共识,P-XLD-2014.09-004 Valid Until 2016.09,GLOBOCAN 2012,万人,http:/globocan.iarc.fr/Pages/burden_sel.aspx,中国恶性肿瘤发病与死亡（2010）,Ann Transl Med 2014; 2(7) :61.,全球结直肠癌发病率状况,结直肠癌在我国的发病率与日俱增，已接近发达国家水平 2012年我国新发病例约25万,GLOBOCAN 2012,全球结直肠癌死亡率下降 但我国仍存在上升趋势,1. GLOBOCAN 2012; 2. 2006年： W Chen, et
2、 al. Chin J Cancer Res 2011; 23(1): 3-9；2007年： W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2012; 24(1): 1-8；2008年：W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2012; 24(3):171180；2009年：W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2013: 25; 10-21；2010年: W Chen, et al. Ann Transl Med 2014; 2(7) :61.3. Bosetti C, et al. Ann Oncol 2013; 2
3、4(10):2657-2671.,发达国家死亡率的下降可能得益于3： 早期筛查和诊断率的提高 化疗药物和放疗技术的进步 疾病管理水平的提高,男性结直肠癌年龄标准化死亡率（每10万人）,发达国家1,中国2,NCCN推出结直肠筛查指南 以早期诊治肿瘤达到降低死亡率的目的,结直肠癌通常为散发，但也常见家族性癌症综合征。遗传易感性CRC包括明确定义的遗传综合征如Lynch综合征（也称为遗传性非息肉病性结直肠癌，或HNPCC），家族性腺瘤性息肉病（FAP），还有MutY人类同源物（MUTYH）相关性息肉（MAP）等。 通过早期诊断和预防性息肉切除术可以降低CRC死亡率。CRC筛查的目的是在可治愈的阶段早
4、期发现癌症以及切除腺瘤性息肉。,结直肠癌风险评估,NCCN临床实践结直肠癌筛查指南 2014 V1,高危结直肠癌综合征筛查流程,需进一步评估高危综合征的标准,风险评估/遗传咨询,高危综合征,NCCN临床实践指南基因/家族高危评估：结直肠癌 2014 V2,结肠癌辅助化疗的发展 推动结肠癌治疗的进步,5-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须 5-FU/LV：6 个月不劣于12 个月 LV：高剂量与低剂量类似，但副作用增加 每周方案疗效与每月方案类似,1960 1990 1998 2001 2002,开始探索肠癌辅助化疗的临床应用,辅助化疗进入5-FU时代,术后辅助化疗优于单纯手术1,
5、2,3,4,辅助化疗进入后5-FU时代,伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究 靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）,FU化疗获益：老年人与年轻人均可获益5,N Engl J Med. 1990; 322(6): 352-8. British Joumal of Cancer 1998; 77(8): 1349-1354. J Clin Oncol. 1998; 16(1): 295-300.,Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:256a. Abstract 982. N Engl J Med 2001;345:1091-7.,结肠癌辅助化疗
6、临床路径（NCCN）,根治性切除后的结肠癌,*复发的高危因素包括： 组织学低分化（除外MSI-H样肿瘤），淋巴管/血管侵犯，肠梗阻，送检淋巴结12枚，神经侵犯，局限肠穿孔，或切缘接近、不确定或阳性。,II期,III期,T1-3, N1-2, M0 or T4, N1-2, M0,T3N0M0 无高危因素,T3N0M0复发高危* T4N0M0,检测MMR,检测MMR,联合#：FOLFOX或CapeOx,联合#：FLOX,标准辅助疗程： 6个月,单药：卡培他滨或5-FU/LV,1类优选,其他（1类）,其他（2A类）,可考虑单药方案,MSI-H 无需化疗,MSS,或仅观察,#加用奥沙利铂在II期患者
7、及70岁患者中未能证实额外获益,结肠癌的规范化治疗：临床病理分期,适用分期系统 UICC / AJCC TNM分类法（2010年第七版） T分期 Tx 原发肿瘤无法评价 T0 无原发肿瘤证据 Tis 原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层 T1 肿瘤侵犯黏膜下层 T2 肿瘤侵犯固有肌层 T3 肿瘤穿透固有肌层达浆膜下，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织 T4a 肿瘤穿透腹膜脏层 T4b 肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构 N分期 Nx 区域淋巴结无法评价 N0 无区域淋巴结转移 N1 有1-3枚区域淋巴结转移 N2 有4枚以上区域淋巴结转移,N1a 有1枚区域淋巴结转移 N1b 有2-3枚区域淋巴结
8、转移 N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植，无区域淋巴结转移,N2a 4-6枚区域淋巴结转移 N2b 7枚及更多区域淋巴结转移,NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014,结肠癌的规范化治疗：临床病理分期,M分期 Mx 远处转移无法评价 M0 无远处转移 M1 有远处转移 M1a 远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结） M1b 远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移 TNM分期,NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014,内容,期肠癌辅助化疗的指南变更,期结肠癌辅助化疗的
9、探讨,NCCN指南对期结肠癌辅助化疗的演变,中低危患者：临床研究/观察 高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂,中低危患者：考虑治疗选择氟尿嘧啶类奥沙利铂方案(2B推荐)，或者临床研究/观察 高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据,中低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据，或者临床研究/观察 高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据,中低危患者：考虑临床研究/观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据 高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据,2013年指南首次警示在5-FU/LV的基础
10、上加入奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益,2005年,2006年,2009年,2013开始至今,ACCENT 20,898 患者汇集分析设计,2009年，ACCENT（Adjuvant Colon Cancer Endpoints）数据库发表了一项大型汇集分析，综合了1978-1999年期间全球18个试验，共计20,898例患者；其中9个研究对比了单纯手术与FU为基础的辅助化疗，其他研究对比了不同的FU/LV方案。,Sargent et al. JCO 2009; 27: 872-877.,ACCENT 20,898 患者汇集分析显示： 辅助化疗可以提高II期结直肠癌患者的总生存,
11、II期,III期,随访 (年),仅手术： 66.8%,手术 + FU为基础的化疗：72.2%,仅手术：42.7%,手术 + FU为基础的化疗： 53.0%,=5.4% p=0.026,=10.3% p0.0001,8年OS,8年OS,Sargent et al. JCO 2009; 27: 872-877.,Andr et al. JCO 2009； 27: 3109-16,2009年MOSAIC试验5年DFS亚组分析显示 仅高危II期患者有从FOLFOX方案获益的趋势,5年DFS,HR=0.84; 95% CI, 0.62-1.14,HR=0.72; 95% CI, 0.50 -1.02,2
12、8%,NCCN指南删去铂类联合方案在 II期中低危肠癌患者在辅助化疗的推荐,一项大型国际性III期临床研究，纳入II/III期结肠癌，已手术完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要终点为DFS。,2012年MOSAIC 试验公布最终结果： II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益,Tournigand, et al. JCO 2012;42:5645,85.0% vs 83.3%,86.8% vs 78.8%,82.3% vs 74.6%,=7.7%,=8.0%,=1.7%,高危期的生存结果,NCCN指南对期高危肠癌的辅助化疗 奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文
13、字,一项大型国际性III期临床研究，纳入II/III期结肠癌，已手术完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要终点为DFS。,ESMO指南推荐与NCCN不尽相同,Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,II期患者不推荐常规使用术后辅助化疗 在伴有至少一项高风险因素*的II期患者中，可以考虑进行辅助化疗（IIB）,*复发的高危因素包括： ，送检淋巴结12枚，组织学低分化，淋巴管/血管侵犯，肿瘤伴梗阻或穿孔以及pT4期（II）,期辅助化疗的风险评估 MMR（DNA错配修复基因）检测,MSI-H（微卫星高度不稳定）的 II期患者
14、没有从5-FU的辅助化疗中获益,H-MSI,MSS L-MSI,Ribic et al.NEJM. 2003;349:247-57,MSI （微卫星不稳定） ： 5-FU无获益,MSS（微卫星稳定）： 5-FU能获益,MMR可以预测FU为基础辅助化疗的疗效,MMR缺失(dMMR)是未经治结肠癌预后良好的预测指标,MMR缺失(dMMR) II期肠癌患者接受辅助化疗不能获益，反而更差,Daniel J, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 3219-3226.,研究纳入5项已完成的随机临床研究（FFCD 8802；NCCTG 78-78-52；NCCTG 87-46-51；
15、INT 0035；GIVIO）的II/III期结肠癌患者457人，测定MSI含量或免疫组化法测定MMR蛋白。研究目的是探讨MMR状态是否可作为II/III期结肠癌患者辅助化疗获益的预测因子。,HR：2.30（0.84-6.24） p=0.09,ESMO指南：MMR的疗效预测价值不明,在做治疗决策时，MSI / MMR状态仅有预后预测的价值。,Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,小结：II期肠癌患者辅助化疗,需要更准确预测因素 更偏向在MMR状况指导下的FU类单药 dMMR但有高危因素的患者是否需要化疗，目前有争议，尚无数据,在II期肠癌患者
16、中联合辅助化疗的推荐力度在不断下降,MMR测定在II期肠癌患者辅助化疗选择中的作用得到重视,III期结肠癌辅助化疗的指南变更,2005年 5-FU/LV（1类证据） RoswellPark/Mayo/Mayo(HDLV) 卡培他滨,氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更,2006年 基于铂类联合的研究，期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类,2010年至今 保留RoswellPark 删除Mayo方案 增加持续输注双周方案 (de Gramont),卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更,2011年及以前： 卡培他滨与5-FU/LV的等效性为现有数据的外推,2012年至今： 基于X-ACT最终结果，删除以上表述,氟尿嘧啶单药之间的比较,GERCOR研究：持续静脉输注 vs 静脉推注 5-FU持续输注至少和静脉推注等效,Andr et al, J Clin Oncol 2007; 25: 3732-3738. Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119
