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1、新药时代 多发性骨髓瘤的整体治疗,中国医学科学院血液病医院,淋巴肿瘤中心 徐燕 邱录贵,主要内容,概述 诊断及危险分层 治疗：适合移植/不适合移植 小结及展望,占所有恶性肿瘤的1% 占所有血液系统恶性肿瘤的10% 占黑人血液系统恶性肿瘤的20% 21,700 新发病例/年；发病率仍在逐年增加 发病率随年龄增加而增加： 女性；中国医学科学院：男性61%，女性39%,American Cancer Society. Cancer Facts and Figures. 2012. Altekruse SF, et al, eds. SEER cancer statistics review, 197
2、5-2007. National Cancer Institute. NCCN Clinical practice guidelines. v.1.2013. Durie BGM. International Myeloma Foundation. 2011.,MM是一种常见于老年人的恶性浆细胞疾病,1,2,3,4,血液病理科诊断模式进行精确诊断及分型： 形态、免疫表型、免疫电泳、分子遗传学,准确判断预后基础上的规范化、个体化治疗,特异而敏感的微小残留病（MRD）检测技术,5,基础科研成果向临床的迅速转化,国际上骨髓瘤诊治的现状与趋势,以遗传学为基础，结合临床特征的预后分层体系,目前国内骨髓瘤
3、诊治存在的问题,诊断标准陈旧，检测手段单一，误诊和漏诊率高，早期 诊断率低 诊断与分期不规范、不完整及不准确，分型不精细 治疗不规范，更难以进行个体化治疗，总体疗效低 极少进行治疗深度（微小残留病）评估 多中心合作欠缺，缺乏中国人临床、遗传学特征相关数据难以得出令人信服的结论，在国际上缺少话语权 基础研究落后，并且很少向临床应用转化,1. 诊断并确定是否需要治疗； 2. 危险分层； 3. 诱导治疗：控制疾病、治疗或逆转并发症； 4. 巩固治疗反应； 5. 维持治疗反应。 此外，治疗疾病并发症及适当的支持治疗是整个治疗的基础，贯穿于整个治疗过程中。,长期规范治疗初治MM的步骤,主要内容,概述 诊
4、断及危险分层 治疗：适合移植/不适合移植 小结及展望,诊断并确定治疗指征,危险分层,主要内容,概述 诊断及危险分层 治疗：适合移植/不适合移植 疗效判断 小结及展望,诊断并确定治疗指征,分期及预后分层,现代血液肿瘤诊断模式-血液病理,有症状多发性骨髓瘤诊断标准, 血清和/或尿中有M蛋白 骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤 通常以10% 为标准 相关器官或组织受损,由于浆细胞增殖而致骨髓瘤细胞相关器官 或组织受损(终端器官损害)(ROTI), CRAB 血清钙增高: 超过正常上限0.25mmol/l以上， 或2.75mmol/l 肾功能不全: 血清肌酐173umol/l 贫血: Hb低于正常下限20
5、g/l,或2次),无症状骨髓瘤(SMM)诊断标准, 血清M蛋白30g/l 和/或 骨髓中克隆性浆细胞10% 无相关器官或组织受损,无症状,MGUS诊断标准, 血清M蛋白30g/l 骨髓中克隆性浆细胞10%,骨髓切片中低度 浆细胞浸润 无其他B细胞增殖性疾患 无相关器官或组织受损（包括骨损害）,主要内容,概述：流行病学资料，临床表现，诊断，分期 诊断及危险分层 治疗：适合移植/不适合移植 小结及展望,诊断并确定治疗指征,分期及预后分层,MM是一组高度异质性的疾病，病人间的细胞遗传学特点、分子生物学特点、增殖特征各异； 病人间治疗结果差异很大，生存期数月至十余年不等。危险分层非常重要！ 多个疾病与
6、宿主因素影响疾病进程，但原动力是：遗传异质性。 越来越多高效药物以及药物联合的开发、对MM理解的深入，使分层治疗成为可能。 已有的分期系统：DS分期、ISS分期,MM的分期系统,缺乏遗传学特征及浆细胞增殖率！,mSMART 2.0: 症状性MM的预后分层,小结1,根据IMWG标准诊断，在疾病出现症状后开始治疗。有症状的MM需与MGUS及SMM相鉴别（后两者不需要治疗）。 所有的病人均应进行危险度分层：应用FISH、常规细胞遗传学分析，如果可能的话还应联合PCLI。其他实验室指标，如2微球蛋白、白蛋白、LDH等可以进一步辅助预后风险评估，特别是对于标危组病人。,主要内容,概述：流行病学资料，临床
7、表现，诊断，分期 诊断及危险分层 治疗 疗效判断 小结及展望,适合移植,不适合移植,新药,诱导治疗,维持治疗,巩固治疗,治疗流程,ASCT,诱导治疗,维持治疗,诱导治疗,MM的诱导治疗需要满足以下目标: (1) 快速控制疾病，逆转疾病相关的并发症，如高钙、肾损害、贫血； (2) 耐受性良好，毒性小且可控； (3) 降低早期死亡率； (4) 当SCT作为治疗选择时能够成功采集干细胞。,巩固维持治疗,巩固治疗：进一步消减肿瘤负荷，增加CR率 ASCT, 单次/双次 化疗,维持治疗：降低复发风险，维持持续 CR,CR = complete response; PFS = progression-fr
8、ee survival; OS = overall survival.,一、适合移植的病人,病人的年龄：实际年龄、生理年龄（欧洲：65岁；美国：70岁） 无严重并发症 器官功能正常 肾功能损害并不是ASCT的禁忌症,适合自体移植的标准,Cavo M, et al. Blood. 2011;117:6063-6073.,诱导治疗的方案 对干细胞采集的影响 对不良预后细胞遗传学的影响,巩固治疗,ASCT,诱导治疗,维持治疗,诱导治疗的方案 对干细胞采集的影响 对不良预后细胞遗传学的影响,巩固治疗,ASCT,诱导治疗,维持治疗,TD TAD CTD,BD PAD VCD,Stem cell harv
9、est High-dose melphalan Stem cell infusion,Thalidomide,Bortezomib,Lenalidomide,RD Rd RAD,RVD,适合移植的患者：新药诱导治疗,VAD ID CY + Dex,Conventional,VTD,CY = cyclophosphamide; Rd = lenalidomide + low-dose dexamethasone; RD = lenalidomide + standard-dose dexamethasone.,新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和CR率,沙利度胺 与VAD相比，明显改善ORR，E
10、FS，PFS,1. Cavo M, et al. Blood.2005;106:35-39. 2. Macro M, et al. Blood.2006;108:abstract 57. 3. Lokhorst HM, et al. Blood.2010;115:1113-1120. 4. Morgan GJ, et al. Blood. 2007;110:abstract 3593.,EFS: 34 vs 22 months, P .001; PFS: 34 vs 25 months, P .001; OS: 73 vs 60 months, P = .77,*具有统计学差异；NE：未评估,
11、硼替佐米 与传统化疗相比，显著提高诱导阶段高质量缓解率，疗效优势在移植后继续保持,Harousseau JL, et al. JCO. 2010; 28(30):4621-4629. Cavo et al. IMW 2009; Abstract 451. Sonneveld P , et al. ASH 2010; Abstract 40.,移植前诱导治疗,来那度胺（RD vs Rd， E4A03 ） 疗效相当，毒性减低，联合ASCT进一步延长OS,Siegel D, et al. ASH 2010. Abstract 38. Reprinted with permission.,94% 78
12、%,Probability,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,48,12,24,36,Mo,Early SCT: no 141 Early SCT: yes 68,132 68,122 64,53 34,0 0,Log-rank test: Chi sq = 6.971 (P = .008),Early SCT: no (n = 141) Early SCT: yes (n = 68),3年OS：94% 一线SCT者vs 78% 未一线SCT者,*Study stopped at median follow-up of 12.5 mos d
13、ue to significantly higher OS with low-dose dex,Rajkumar SV, et al. Lancet Oncol. 2010;11:29-37.,VRD*3,HD-CTX,HD-Mel,ASCT,VRD*2,R*1y,N=31,Induction with VRD is high effective and safe.,J Clin Oncol 32. 2014. Epub ahead print.,T-BiRD*4 Thal 100mg d1-28 Bi 500mg Bid d1-28 R 25mg d1-21 DXM 40mg d1,8,15
14、,22,n=26,ASCT,T-BiRD,n=11,T-BiRD is a highly active regimen with potential toxicity limitations.,VTD vs. VTDC作为诱导治疗：II期研究,Ludwig et al. ASH 2009 (abstract 2312); poster,* 不适合ASCT或者获得了CR的患者将再接受4个疗程的治疗,所有患者都接受了抗血栓形成的预防治疗,ASCT,4药与3药疗效相当，但毒性增加,在所有一线治疗试验中获得的最高的诱导后和移植后CR率 中位随诊时间： 9.8个月 中位TTP、PFS、OS没有达到 估计
15、1年生存率：每组都为94% PFS和缓解持续时间等需要进一步验证,Ludwig et al. ASH 2009 (abstract 2312); poster,EVOLUTION II期 4药与3药疗效相当，但毒性增加,Kumar S, et al. ASH 2010. Abstract 621.,VDR and VDC (mod) active with reasonable toxicity profile No apparent efficacy or toxicity advantages of VDCR and VDC (initial) over VDR and VDC (mod)
16、 Phase III studies comparing RVD and VDC (mod) needed to assess VGPR, MRD-negative CR and PFS,1. Lokhorst HM, et al. Blood. 2010;115:1113-1120; 2. Harousseau HL, et al. J Clin Oncol. 2010;28:4621-4629; 3. Sonneveld P, et al. Blood. 2010;116. Abstract 40; 4. Cavo M, et al. Lancet. 2010;376:2075-2085; 5. Rosiol L, et al. Blood. 2010;116. Abstract 307.,新药诱导方案耐受性良好,THAL- based,LEN- based,BORT- based,BORT-IMiD- based,TD,RD Rd,VD,2-drug,TAD
