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1、Lab Testing Division 新药研发中的非临床安全评价 -生物制品的安全评价 Lab Testing Division 潘磊 副主任，毒理部 Lab Testing Division 2 摘要 发展趋势和特点 IND项目内容 实验设计和注意要点 Lab Testing Division 3 趋势 Generate safety Data Guide Clinical Trials Michael S. Kinch,Drug Discovery Today Volume 20, Number 4 April 2015 Lab Testing Division 4 生物制品概述 定义
2、 生物制品，或“生物药”，指其活性成分由生物体产生或来源于生物体的药物，多采 用生物技术获得，如DNA重组和受控基因表达。 种类 单克隆抗体 融合蛋白 疫苗 寡核苷酸 抗体偶联药物 Lab Testing Division 5 生产 Lab Testing Division 6 特点 化药 生物制品 生产 化学合成 来源于生物体 分子量 小 大 结构 明确，受工艺影响小 复杂，受工艺影响大 稳定性 多数较稳定 多数受环境影响大 免疫原性 多数无 多数有 Lab Testing Division 7 非临床研究参考指导原则 ICH S6 (R1) Preclinical Safety Evalu
3、ation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals, 2011 CFDA: 治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则, 2007 CFDA: 预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则, 2005 CFDA: 生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）， 2015 World Health Organization (WHO), WHO guidelines on nonclinical evaluation of vaccines. WHO Technical Report Series, No. 927, 2005. Lab Testing D
4、ivision 8 IND毒理项目 化药 生物制品 急毒（单次给药） 长毒（重复给药） 致突变 不适用 致癌性 多数不适用 生殖和发育毒性 根据具体情况 根据具体情况 安全药理 （常伴随长毒） 局部耐受性 （常伴随长毒） 组织交叉 不适用 （抗体类） 免疫原性 不适用 过敏性 根据给药途径 多数不适用 溶血性 根据给药途径 多数适用 Lab Testing Division 9 实验设计-种属选择 General Toxicology Genetic Toxicolog 种属选择 应使用相关动物种属。相关动物种属是指受试物在此类动物上受体或抗原表位有表达,能够产生药理活性， 其对生物制品的生物
5、学反应能模拟人体反应。 两个种属: 啮齿类和非啮齿类 单一种属: 非人灵长类(单克隆抗体), 兔或大鼠（疫苗） 无相关种属: 动物模型 (转基因或基因敲除)，同系蛋白(surrogate) 组织交叉反应对于种属选择的意义 CFDA：用于单克隆抗体试验的相关动物,应能表达所预期的抗原表位并能证明其与人体组织具有类似的组 织交叉反应性，从而提高评价其与抗原决定族结合及其非预期组织交叉反应所致毒性的能力 ICH： Assessment of tissue cross reactivity in animal tissues is of limited value for species select
6、ion. However, in specific cases (i.e., where the approaches described above cannot be used to demonstrate a pharmacologically relevant species) tissue cross-reactivity (TCR) studies can be used to guide selection of toxicology species by comparison of tissue binding profiles in human and those anima
7、l tissues where target binding is expected. Lab Testing Division 10 实验设计-剂量选择 General Toxicology Genetic Toxicolog 剂量设定 参考PK、PD实验结果 MTD, MFD, NOAEL 预期安全窗 （10X） 暴露量和受体占有率饱和 给药间隔 预实验（剂量摸索实验）的必要性 是否有同类产品 单次给药实验是否有毒性反应 系统暴露是否有蓄积趋势 Lab Testing Division 11 实验设计-检测指标 General Toxicology Genetic Toxicolog 整合
8、 安全药理 局部耐受性 毒代动力学 采样: 半衰期相对较长 抗药抗体 采样: 应有毒代采样点支持 药效学指标 受体占有率 其他相关生物标记物（如细胞因子） 免疫毒性 常规免疫器官病理检查 细胞因子 免疫表型: 外周血、组织 免疫球蛋白和补体 Lab Testing Division 12 组织交叉反应 General Toxicology Genetic Toxicolog 适用于单克隆抗体 实验内容 至少3个供体（人或动物）的一套冰冻组织使用免疫组化技术进行抗体在组织中的结合实验。 结果分析 TCR实验数据可提供靶点分布信息以及非预期表位结合信息。 对比动物和人体组织结合谱。 结合药理和毒理
9、数据评估分析。 Lab Testing Division 13 免疫原性 General Toxicology Genetic Toxicolog 原则 常规豚鼠过敏试验不适用于蛋白类药物。 动物实验免疫原性并不能预测人体不良反应。 作为分析毒理实验结果的参考数据 （药代动力学、免疫复合物引起的不良反应等）。 产生抗药抗体不应作为终止临床安全评价的标准。 方法-ELISA 筛查-临界值 确证 滴定 中和活性 支持临床样品分析方法开发 Lab Testing Division 14 免疫原性-对系统暴露的影响 General Toxicology Genetic Toxicolog Lab Te
10、sting Division 15 抗药抗体反应 General Toxicology Genetic Toxicolog 结合 无毒性、对系统暴露量无影响 清除 降低系统暴露量 改变组织分布 维持 延长半衰期 增加暴露量和毒性 中和 中和药效活性 与內源蛋白交叉反应 可能产生较高风险 Lab Testing Division 16 安全药理 General Toxicology Genetic Toxicolog 心血管 血压、心率、心电图 呼吸 呼吸频率、潮气量和分钟通气量 中枢神经 神经系统测试 (一般姿态和行为、步态、姿势反应、反射、肌张力等) 检测方法 心电图: DSI /Ponem
11、ah，马甲 血压: 尾根部或肘部间接血压 呼吸: DSI/Ponemah，面罩 Lab Testing Division 17 毒性反应 General Toxicology Genetic Toxicolog 药效放大 免疫抑制 免疫刺激 血细胞减少 TGN 1412 (CD28 mAb) 细胞因子风暴-免疫刺激 FSH 多囊卵巢 临床预测 和药效相关的反应预测度较高，免疫调节导致的其他反应预测度不高 Lab Testing Division 18 常见实验设计 General Toxicology Genetic Toxicolog 食蟹猴静脉输注重复间断给药4周并4周恢复期的毒性、毒代动力学、免疫原性及安全药理学实验 组别 动物数 (包括恢复期动物雌雄各2只) (雄性/雌性) 溶媒对照 6/6 低剂量 6/6 中剂量 6/6 高剂量 6/6 1) 每周给药一次共5次。 2) 安全药理:ECG (DSI 马甲) 21% 硕士; 39% 本科; 27% 大专 管理层具备CRO和制药公司的丰富从业经验 经验丰富的专题负责人和经过严格培训的技术人员 公司团队 概述 30 Lab Testing Division
