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1、慢性乙肝抗病毒治疗,医学百事通移动医疗,慢性乙肝感染的自然史,急性感染,慢性携带者,痊愈,3050 年,慢性肝炎,病情稳定,病情进展,肝硬化,代偿性肝硬化,肝癌,死亡,Adapted from Feitelson, Lab Invest 1994,失代偿性肝硬化 (死亡),医学百事通移动医疗,终末期肝病的实际生存率,历史数据比较,1,3,2,4,5,0,20,40,60,100,80,拉米夫定用于失代偿的慢性肝炎1,肝硬化2,失代偿的肝硬化3,14%,55%,70%,生存的 病人比例 (%),年,Perrillo et al., 20011, Weissberg et al., 19842,
2、and De Jongh et al., 19923,医学百事通移动医疗,慢性乙型肝炎治疗目的,阻止病毒复制 减轻肝脏炎症坏死病变 改善长期临床预后 阻止肝脏损害的进展 发展到肝硬化 预防乙型肝炎病毒（HBV) 相关的肝细胞癌发生 延长生存期,医学百事通移动医疗,乙肝治疗药物进展,70年代-降酶药：降低ALT，退黄 80年代-干扰素：20-30%血清转换 90年代后期-拉米夫定： 1年治疗血清转换率=IFN 大多数病人肝组织学改善 大多数病人ALT复常 延长治疗50%病人可达血清转换 问题：选择性压力使YMDD变异出现 2001年-拉米夫定联合用药方案（阿地弗韦？）,传统的治疗方法 - a-干
3、扰素,适合治疗的病人： 成年后感染HBV 女性 治疗前 ALT水平较高 治疗前 HBV DNA 水平较低 未发生肝硬化,过去 a-干扰素是唯一被批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物,医学百事通移动医疗,a-干扰素耐受性较差 严重副反应发生率高 失代偿期肝病患者应用干扰素有危险 免疫受损的患者不宜使用 亚洲患者的反应差 前C区变异患者的疗效不理想 a- 干扰素较难被接受 注射给药：皮下或肌肉注射 3MU Tiw，4-6 月,传统的治疗方法 - a-干扰素,贺普丁 - 慢性乙肝抗病毒治疗的首选,第一个口服，有效治疗慢性乙肝的药物 适合广泛的患者群 具备与安慰剂相似的良好安全性 经济的治疗药物,医学百事通
4、移动医疗,贺 普 丁,一种低毒性，高效，选择性的HBV复制的抑制剂,核苷类似物 23-二脱氧3-硫代胞嘧啶的左旋镜像体 与核苷相互作用的人体蛋白质只对右旋镜像体构型有高度选择性,左旋镜像体,作 用 机 理,阻止HBV DNA合成，通过： 竞争性抑制HBV DNA聚合酶 参与新的HBV DNA链合成过程中，终止新链合成,拉米夫定,拉米夫定三磷酸盐(拟dCTP),医学百事通移动医疗,部分双链 的DNA,胞浆膜,乙肝病毒的复制 拉米夫定的抑制作用,细胞核,细胞浆,内质网,拉米夫定,A(n),有感染性的 HBV毒粒,(-)-DNA,mRNA,cccDNA,有感染性的 HBV毒粒,有包膜的 前基因组,肝
5、细胞,转录,逆转录,HBsAg的囊膜 抗原成分,翻译,拉米夫定治疗慢性乙肝的临床经验,1992年12月开始临床试验 1998年11月在菲律宾开始供应 到2001年底估计将有超过200,000的病人接受过拉米夫定的治疗 拉米夫定的2个主要特点得到了证实: 是HBV 复制的强大抑制剂 非常安全,医学百事通移动医疗,研究周数,改变的 中位数,0,10,20,30,40,50,Schiff Dienstag,Lai,Dienstag Schiff Lai Schalm,拉米夫定,-100,-80,-60,-40,-20,0,10,安慰剂,拉米夫定迅速地抑制了血清HBV DNA水平,拉米夫定治疗使ALT
6、正常化,ULN,0,20,40,60,80,100,120,0,4,8,12,20,28,36,44,52,疗程（周）,血清ALT 水平 (U/L),n=199 n=410,n=173 n=359,III 期临床综合数据,Schiff et al., J Med Virol 2000,ALT升高病人应用拉米夫定4年中的 HBeAg血清转换率,Based on Chang et al., J Gastro Hepatol 2000 (Abstr),病人比例 (%),27,37,49,59,38,42,65,73,0,10,20,30,40,50,60,70,80,1,2,3,4,疗程 (年),A
7、LT,1xULN,ALT,2xULN,(n=41),(n=26),血清转换 = HBeAg阴性，抗-HBe阳性,医学百事通移动医疗,ALT 5.0,综合以下研究的数据: Lai 1998, Schiff 1998, Dienstag 1999, Schalm 2000,Schiff et al., J Med Virol 2000,拉米夫定在亚裔和白种人中 获得的HBeAg转阴率相似,HBeAg 转阴的 病人比例 (%),0,10,20,30,40,50,60,70,亚裔,白种人,不同ALT基线水平(xULN)的患者在治疗第52周时的HBeAg 转阴率 :,ALT 1.0 2.0 5.0,停止
8、治疗后的疗效持久性,医学百事通移动医疗,肝脏纤维化程度的排序评估 ITTm 人群: 缺少任何一次活检 （治疗前或治疗后活检）的患者排除在外,Leung, J Med Virol 2000,拉米夫定减缓纤维化的进展 治疗前后的双盲肝脏活检,拉米夫定减缓向肝硬化的进展 1年治疗结果 III 临床研究,以下研究的综合数据: Lai et al., Dienstag et al. 与 Heathcote et al., 1998,Goodman et al, J Hepatol 1999 (Abstr),0,2,4,6,8,10,1.8*,拉米夫定,7.1,安慰剂,进展至肝硬化 的病人 (%),*与安慰剂比较p1.5xULN 12个月内接受过干扰素治疗, 6个月内接受过抗感染或免疫调节剂治疗,Sokal et al., J Hepatol 2001 (Abstr),儿科与成人患者的完全病毒学反应,完全病毒学反应 = HBeAg 阴性, HBV DNA 阴性,
