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1、高胰岛素血症性低血糖的诊断进展,内分泌科 秦洁,低血糖症病因分类,低血糖症,胰岛素不低,低胰岛素,胰岛素瘤,胰岛细胞增生：CHI、NIPHS,胰岛素自身免疫综合征,功能性低血糖：糖尿病早期,药物：胰岛素、促泌剂等,胃肠旁路术后,心、肝、肾功能不全,升糖激素分泌不足,肿瘤（分泌IGF-2）,营养不良、感染、消耗等,根据低血糖时 胰岛素分泌高低,高胰岛素性低血糖的新旧标准对比,Mayo Clin Proc. 1976;51(7):417 N Engl J Med 1995;332:11441152J Clin Endocrinol Metab. 2009 Mar;94(3):709-28.,比值和
2、释放指数均存在局限性,Mayo Clin Proc. 1976;51(7):417. Endocrinol Metab Clin North Am 1999; 28:519,高胰岛素性低血糖症定性BG 3.0 uU/ml C-P 0.6 ng/ml,Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline.J Clin Endocrinol Metab. 2009,C 肽 换 算: 1（ng/ml）=0.33（nmol/L） 胰岛素换算：
3、 1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）,*Free C-peptide and proinsulin concentrations are low NIPHS：noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia PGBH：post gastric bypass hypoglycemia C肽换算：1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰岛素换算： 1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）,低血糖的进一步诊断要素,胰岛素瘤的诊断进展,历史的辉煌,协和内分泌科论坛 20150614,反复餐后心慌 胰腺占位,入院情况,F/34岁 主诉：反复餐后心慌1年半
4、 1年半前无明显诱因出现午餐后心慌，伴出汗、头痛、视物不清，严重时曾出现摔倒、胡言乱语，持续约30分钟后自行缓解 平均1-2月发作1次，近1年发作频繁 均为餐后发作，多在下午，无夜间及清晨发作，每次发作持续30-60分钟自行缓解，或进餐后约10分钟缓解,入院情况,发作时血糖1.18mmol/l，同时测胰岛素31.50uIU/ml，C肽6.61ng/ml胰腺CT及MRI（） ASVS试验，肠系膜上动脉注射葡糖糖酸钙后胰岛素升高明显行剖腹探查+胰体尾+脾切除术，术后病理：未见明确肿瘤，考虑为“胰岛细胞增生” 术后第5天再次出现上述症状，测发作时血糖在2-3mmol/L,入院情况,83g葡萄糖5hO
5、GTT：低血糖发生时：,入院情况,饥饿试验结果：动态血糖监测：三餐后3-5小时血糖偏低，午餐后明显，多次出现低血糖，无夜间及清晨低血糖出现。 试用生长抑素治疗后，8小时无低血糖发生。 1型糖尿病相关自身抗体谱（）,入院情况,胰腺灌注CT： 胰腺钩突高强化高灌注灶，1.7*1.3*0.9cm，胰岛素瘤可能性大。,入院情况,68Ga-exendin4pet-CT：胰头背侧异常摄取灶，为GLP-1R过度表达，大小2*2.3cm，考虑胰岛素瘤。,入院情况,生长抑素受体显像：（-）超声内镜检：胰腺多发占位，胰头部可见2个，胰体可见4个低回声，最大者1.2*1.0cm，胰岛素瘤可能性大。,餐后低血糖胰岛素
6、瘤报道,餐后低血糖胰岛素瘤报道,2例男性，34、76岁 餐后低血糖反应，OGTT试验可诱发低血糖 72小时饥饿试验（） 手术，病理：胰岛细胞肿瘤 术后低血糖症状缓解，复查OGTT（）,餐后低血糖胰岛素瘤报道,F/47，餐后12小时低血糖反应，无空腹低血糖，未行饥饿试验 术中发现胰体3个肿瘤（0.8,1.0,1.2cm) 术后症状缓解,Mayo 19872007,回顾性分析237例胰岛素瘤并已做手术切除的患者 135例女性（57%） 年龄 50岁， 17-86岁 BMI 27.8, 17.5-53.8kg/m2 肿瘤 1-14个 恶性 10例（4%） MEN-1 14例（6%）,Mayo 198
7、72007,13例餐后低血糖,性别：女性7例，男性6例 8例进行72小时饥饿试验，3例阴性，5例阳性 年龄、BMI、肿瘤个数、良恶性与另两组无差别 发病频率上升：1987-1992 2%2003-2007 10% 没有明显胰岛细胞增生,胰岛素瘤的胰岛素分泌模式,胰岛素瘤胰岛素分泌分型,分泌模型1 胰岛素自主分泌型 （最常见的胰岛素瘤分泌模式，空腹低血糖明显） 分泌模型2分泌峰不充分型 （空腹血糖偏低，服糖后晚期分泌峰低） 分泌模型3晚期爆发分泌型 （空腹血糖多不低，服糖后晚期低血糖）,回顾性分析 64例明确诊断（病理） 100g OGTT试验0、30、60、90、120、150、180、210
8、、240300、360（420、480） 3小时生长抑素试验 250ug（1+3）0、30、60、90、120、150、180,胰岛素瘤的胰岛素分泌模式,本例胰岛素分泌模式Type3,总 结,胰岛素瘤餐后低血糖并不少见，多表现为合并空腹低血糖，也可表现为只有餐后低血糖 发生餐后低血糖的胰岛素瘤发病有增高的趋势(2%10%) 餐后低血糖与胰岛素瘤餐后晚期爆发分泌胰岛素有关 仅表现为餐后低血糖并不能除外胰岛素瘤 72小时饥饿试验阴性也并不能完全除外胰岛素瘤（ Mayo 3例，英国报道2例） 对于可疑的患者要进行低血糖时胰岛素、C肽、胰岛素原及影像学的检查 生长抑素对餐后低血糖的胰岛素瘤有较好的升糖
9、效果,胰岛素瘤的定位诊断新方法 1,*目前该两项检查我院尚在科研经费支持阶段,胰腺灌注CT和常规增强CT的比较,普通胰腺增强CT v.s.胰腺增强CT+灌注,CT平扫,胰腺实质期,门脉期,？,动脉早期,灌注（血流量）,F/22，癫痫样症状起病，定性诊断为胰源性低血糖，普通胰腺增强CT（-）,进一步行特殊CT检查检出胰体高强化结节，且灌注提示该结节BF显著高于正常胰腺实质。,胰腺灌注CT也存在“盲区”,2010-2014，北京协和医院170例胰岛素瘤患者（经手术病理证实），181个肿瘤： 约3/4患者肿瘤呈明显高强化，且动脉早期强化程度显著高于门脉期（仅动脉期可见者超过半数） 约1/4患者肿瘤呈
10、基本等强化，与正常胰腺实质CT值差异均小于15HU（难以检出！诊断自信度低！） 等强化肿瘤 男女（40%v.s.19%）,胰腺高分辨MR+DWI (弥散加权显像) 在等强化胰岛素瘤诊断中的优势,CT平扫,CT动脉早期,CT门脉期,MR T1W 压脂,MR T2W 不压脂,MR DWI（b=800）,胰腺灌注CT vs 高分辨MR+DWI,胰岛素瘤的定位诊断新方法 2,*目前该两项检查我院尚在科研经费支持阶段,Yaping Luo, Miao Yu, Qingqing Pan, et al. 68Ga-NOTA-exendin-4 PET/CT in detection of occult in
11、sulinoma and evaluation of physiological uptake. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2015:42(3):531-2.,Yaping Luo, Naishi Li, Kiesewetter DO, et al. 68Ga-NOTA-Exendin-4 PET/CT in Localization of an Occult Insulinoma and Appearance of Coexisting Esophageal Carcinoma. Clin Nucl Med. 2015.12. (epub ahead of pr
12、int),Yaping Luo, Qingqing Pan, Shaobo Yao, et al. Glucagon-like Peptide-1 Receptor PET/CT with 68Ga-NOTA-exendin-4 for the Localization of Insulinoma: a Prospective Cohort Study. J Nucl Med. 2016.1. (epub ahead of print),Yaping Luo, Qingqing Pan, Shaobo Yao, et al. Glucagon-like Peptide-1 Receptor P
13、ET/CT with 68Ga-NOTA-exendin-4 for the Localization of Insulinoma: a Prospective Cohort Study. J Nucl Med. 2016.1. (epub ahead of print),68Ga-exendin-4 PET/CT 显像小结,良性胰岛素瘤高表达 为正常胰腺组织的6-12 times 90% 的摄取率（有文献报道接近100%）,在其他NETs表达量低 在癌及淋巴瘤不表达,68Ga-exendin-4 PET/CT的原理,恶性胰岛素瘤诊断率较差,我院各种影像学方法诊断 胰岛素瘤的敏感性比较,胰岛素
14、自身免疫综合征（IAS）,*Free C-peptide and proinsulin concentrations are low NIPHS：noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia PGBH：post gastric bypass hypoglycemia C肽换算：1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰岛素换算： 1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）,胰岛素自身免疫综合征（IAS）,1970年由日本Hirata首次报道，命名为自身免疫综合征(insulin autoimmune syndrome, IAS）在日本已经成为除胰岛素瘤
15、和胰外肿瘤外引起自发性低血糖的第3位病因，但在其他人种却少有报道,胰岛素自身免疫综合征（IAS）,Uchigata Y, et al. Ann Med Interne (Paris). 1999;150:245-253,常由于某些药物诱发 有时伴Graves病、SLE等自身免疫性疾病诱发IAS的常见相关药物（多含巯基）：甲巯咪唑谷胱甘肽肼苯哒嗪巯甲丙脯酸抗菌素（青霉素G、亚安培南）抗结核药（异烟肼）,胰岛素自身免疫综合征（IAS）,口干、多尿、多饮、乏力，伴易饥、多食 空腹静脉血糖18mmol/L,15年前,5年前,诺和锐5U-5U-5U三餐前皮下注射诺和锐 30早晚,男性，61岁,晨起、活动
16、后、餐后4小时：发作性心悸、大汗伴反应迟钝、意识模糊，血糖最低1.9mmol/l,1月前,入院后OGTT,指血血糖3.0mmol/l时，测静脉血糖、胰岛素、C肽： 2015-10-23 血Glu 2.4mmol/L，INS 大于300uIU/ml，C-P 2.84ng/ml 2015-10-24血Glu 2.9mmol/L， INS 大于300uIU/ml，C-P 3.41ng/ml 2015-10-25血Glu 2.7mmol/L， INS 大于300uIU/ml，C-P 2.7ng/ml 2015-11-2 血Glu 2.1mmol/L， INS 大于300uIU/ml，C-P 3.38ng/ml,IAA直接测定-结果矛盾,Glu 4.7mmol/L（空腹）INS（PEG沉淀前 ） 180.28IU/mLINS（PEG沉淀后 ）23.28IU/mL,（金域）： IAA阴性（北京医院） IAA阳性,ELISA方法检测层析液中胰岛素 (与IAA结合及游离INS),
