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1、再 生 障 碍 性 贫 血,概 述,再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）简称再障，是一种获得性骨髓造血功能衰竭症，主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染综合征，免疫抑制治疗有效。 国内21省（市）自治区的调查，年发病率为0.74/10万人口，明显低于白血病的发病率；慢性再障发病率为0.6010万人口，急性再障为0.1410万人口；各年龄组均可发病，双峰分布（15-30，60-）；男性发病率略高于女性，几乎一样。,病 因 学,半数以上无明确病因 药物及化学因素 物理因素（电离辐射） 生物因素 其他,病 因 学,药物 最常见的发病因素。 有两种类型： 和剂量有
2、关 系药物毒性作用，达到一定剂量就会引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各种抗肿瘤药。细胞周期特异性药物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的较成熟的多能干细胞，因此发生全血细胞减少时，骨髓仍保留一定量的多能干细胞，停药后再障可以恢复；,白消安和亚硝脲类 不仅作用于进入增殖周期的干细胞，并且也作用于非增殖周期的干细胞，因此常导致长期骨髓抑制难以恢复。苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素 等也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。 和剂量关系不大 多系药物的过敏反应，常导致持续性再障。常见的有氯（合）霉素、有机砷、阿的平、三甲双酮、保泰松、金制剂、氨基比林、吡罗昔康（炎痛喜康）、磺胺、甲砜霉素、卡比马唑（甲
3、亢平）、甲巯咪唑（他巴唑）、氯磺丙脲等。,药物性再障 最常见是由氯霉素引起的。据国内调查，半年内有服用氯霉素者发生再障的危险性为对照组的33倍，并且有剂量-反应关系。氯霉素可发生上述二种类型的药物性再障，氯（合）霉素的化学结构含有一个硝基苯环，可抑制骨髓细胞内线粒体DNA聚合酶，导致DNA及蛋白质合成减少，也可抑制血红素的合成，幼红细胞浆内可出现空泡及铁粒幼细胞增多。这种抑制作用是可逆性的，一旦药物停用，血象即恢复。,氯霉素也可引起和剂量关系不大的过敏反应，骨髓抑制多发生于服用氯霉素后数周或数月，也可在治疗过程中突然发生。其机理可能是通过自身免疫直接抑制造血干细胞或直接损伤干细胞的染色体所致。
4、这类作用往往是不可逆的，即使药物停用。凡干细胞有遗传性缺陷者，对氯霉素的敏感性增加。,化学毒物 工业用化学物品苯。苯进入人体易固定于富含脂肪的组织，慢性苯中毒时苯主要固定于骨髓，苯的骨髓毒性作用是其代谢产物所致，后者可作用于造血祖细胞，抑制其DNA和RNA的合成，并能损害染色体。苯中毒再障可呈慢性型，也可呈急性严重型，以后者居多。电离辐射 线、线或中子可穿过或进入细胞直接损害造血干细胞和骨髓微环境。长期超允许量放射线照射（如放射源事故）可致再障。,病毒感染 病毒性肝炎和再障的关系已较肯定，称为病毒性肝炎相关性再障，是病毒性肝炎最严重的并发症之一，发生率不到1.0，占再障患者的3.2。引起再障的
5、肝炎类型至今尚未肯定，约80由非甲非乙型肝炎引起，可能为丙型肝炎，其余由乙型肝炎引起。,肝炎相关性再障临床上有两种类型：急性型居多数，起病急，肝炎和再障发病间期平均10周左右，肝炎已处于恢复期，但再障病情重，生存期短，发病年龄轻，大多系在非甲非乙型肝炎基础上发病；慢性型属少数，大多在慢性乙型肝炎基础上发病，病情轻，肝炎和再障发病间期长，生存期也长。其发病机理仍不清楚。肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变，并可通过病毒介导的自身免疫异常。病毒感染尚可破坏骨髓微循环。,免疫因素 再障可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等，患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。部分原因不明
6、的再障可能也存在免疫因素。,遗传因素 Fanconi 贫血系常染色体隐性遗传性疾病，有家族性。贫血多发现在510岁，多数病例伴有先天性畸形，特别是骨骼系统，如拇指短小或缺如、多指、桡骨缩短、体格矮小、小头、眼裂小、斜视、耳聋、肾畸形及心血管畸形等，皮肤色素沉着也很常见。本病HBF常增高，染色体异常发生率高，DNA修复机制有缺陷，因此恶性肿瘤，特别是白血病的发生率显著增高。10患儿双亲有近亲婚配史。,阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）PNH和再障关系相当密切，2030PNH可伴有再障，15再障可发生显性PNH，两者都是造血干细胞的疾病。明确地从再障转为PNH，而再障表现已不明显；或明确地从PNH转
7、为再障，而PNH表现已不明显；或PNH伴再障及再障伴PNH红细胞，都可称谓再障-PNH综合征。其他因素 罕有病例报告，再障在妊娠期发病，分娩或人工流产后缓解，第二次妊娠时再发，但多数学者认为可能是巧合。再障尚可继发于慢性肾功能衰竭、严重的甲状腺或前（腺）脑垂体功能减退症等。,发病机理,造血干细胞减少或缺陷（种子学说） 造血微环境缺陷（土壤学说） 免疫因素（虫子学说） 遗传倾向,发病机理,造血干细胞减少或有缺陷 大量实验研究证实造血干细胞缺乏或有缺陷是再障的主要发病机理。至少有一半以上的再障系造血干细胞缺乏所致。患者骨髓祖细胞的体外培养显示CFU-GM、BFU-E、CFU-E及CFU-GEMM测
8、定均显著减少，并发现CFU-C形成的细胞丛集落比值升高。同基因骨髓移植成功，正常造血功能很快恢复，都说明再障发病机理主要是造血干细胞缺乏或有缺陷。如用白消安先造成动物干细胞损伤，再用氯霉素即可引起CFU-S和CFU-C进一步减少而发生再障，说明很可能是先有干细胞的缺陷，然后在许多环境因素作用下发生再障。,造血微环境的缺陷造血微环境的概念包括造血组织中支持造血的结构成分，也包括造血的调节因素。造血细胞是在基质细胞形成的网状支架中增殖和分化。基质细胞群包括成纤维细胞、网状细胞及巨噬细胞等，基质细胞在体外培养可形成CFU-F。造血干细胞被基质细胞包绕后才能增殖。少数再障病人骨髓体外培养不能形成CFU
9、-F，而CFU-GM却正常，说明这些病人的发病机制为微环境缺陷。造血的调节因素包括许多体液因子和细胞之间的相互调节作用。部分再障病人存在造血干细胞体液和细胞调节机制的异常，包括抑制性T细胞增多而辅助性T细胞减少，自然杀伤细胞活力减低，造血负调控因子如干扰素、肿瘤坏死因子和白介素-2等的增多，cAMP的含量减低等，都可能介入再障造血干细胞的增殖和分化紊乱。,造血干细胞的免疫抑制 继发于系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的再障，血清中存在有对造血干细胞的自身抗体。部分原发性再障患者的T淋巴细胞可抑制正常造血祖细胞的生长，去除T淋巴细胞可使粒系和红系集落生长恢复正常。部分患者骨髓移植虽未成功，由于应用了
10、大量免疫抑制剂，自身造血功能却获得恢复。凡此都说明部分再障的发病机理存在有抑制性T淋巴细胞的作用。,分类,分先天性和获得性两大类，以获得性居绝大多数。先天性再障甚罕见，其主要类型为Fanconi贫血。 获得性再障可分原发和继发性两型，前者系原因不明者，约占获得性再障的50；又可按临床表现、血象和骨髓象不同综合分型，分为急性和慢性两型。,国外按严重度划分出严重型再障，后者划分标准须血象具备以下三项中之二项：中性粒细胞绝对值0.5109/L 血小板数20109/L 网织红细胞1，绝对值15109/L 1987年第四届全国再障学术会议上将急性再障称重型再障型，慢性再障后期发生急变者称重型再障型。,临
11、床表现,贫血 出血 感染,急性型再障,起病急，进展迅速，常以出血和感染发热为首起及主要表现。病初贫血常不明显，但随着病程发展，呈进行性进展。几乎均有出血倾向，60%以上有内脏出血，主要表现为消化道出血、血尿、眼底出血（常伴有视力障碍）和颅内出血。皮肤、粘膜出血广泛而严重，且不易控制。病程中几乎均有发热，系感染所致，常在口咽部和肛门周围发生坏死性溃疡，从而导致败血症。肺炎也很常见。感染和出血互为因果，使病情日益恶化，如仅采用一般性治疗多数在一年内死亡。,慢性型再障,起病缓慢，以贫血为首起和主要表现；出血多限于皮肤粘膜，且不严重；可并发感染，但常以呼吸道为主，容易控制。若治疗得当，坚持不懈，不少患
12、者可获得长期缓解以至痊愈，但也有部分病人迁延多年不愈，甚至病程长达数十年，少数到后期出现急性再障的临床表现，称为慢性再障急变型。,辅助检查,血象 呈全血细胞减少，贫血属正常细胞型，亦可呈轻度大红细胞。红细胞轻度大小不一，但无明显畸形及多染现象，一般无幼红细胞出现。网织红细胞显著减少。,骨髓象 急性型呈多部位增生减低或重度减低，三系造血细胞明显减少，尤其是巨核细胞和幼红细胞；非造血细胞增多，尤为淋巴细胞增多。慢性型不同部位穿刺所得骨髓象很不一致，可从增生不良到增生象，但至少要有一个部位增生不良；如增生良好，晚幼红细胞（炭核）比例常增多，其核不规则分叶状，呈现脱核障碍，但巨核细胞明显减少。骨髓涂片
13、肉眼观察油滴增多，骨髓小粒镜检非造血细胞和脂肪细胞增多，一般在60以上。,骨髓活组织检查和放射性核素骨髓扫描 由于骨髓涂片易受周围血液稀释的影响，有时一、二次涂片检查是难以正确反映造血情况，而骨髓活组织检查对估计增生情况优于涂片，可提高诊断正确性。硫化99m锝或氯化111铟全身骨髓照相 可反映全身功能性骨髓的分布，再障时在正常骨髓部位的放射性摄取低下甚至消失，因此可以间接反映造血组织减少的程度和部位。,其他检查造血祖细胞培养 不仅有助于诊断，而且有助于检出有无抑制性淋巴细胞或血清中有无抑制因子。成熟中性粒细胞碱性磷酸酶 活力增高，血清溶菌酶 活力减低。抗碱血红蛋白量 增多。染色体检查 除Fan
14、coni贫血染色体畸变较多外，一般再障属正常，如有核型异常须除外骨髓增生异常综合征。,诊断,再障诊断标准 （1987年第四届全国再障学术会议修订）：全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。一般无脾肿大。骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低（如增生活跃，巨核细胞应明显减少，骨髓小粒成份中应见非造血细胞增多。有条件者应作骨髓活检等检查）。能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。一般抗贫血药物治疗无效。,治疗,包括病因治疗、支持疗法和促进骨髓造血功能恢复的各种措施。 慢性型一般以雄激素为
15、主，辅以其他综合治疗，经过长期不懈的努力，才能取得满意疗效，不少病例血红蛋白恢复正常，但血小板长期处于较低水平，临床无出血表现，可恢复轻工作。 急性型预后差，上述治疗常无效，诊断一旦确立宜及早选用骨髓移植或抗淋巴细胞球蛋白等治疗。,支持疗法 凡有可能引起骨髓损害的物质均应设法去除，禁用一切对骨髓有抑制作用的药物。积极做好个人卫生和护理工作。对粒细胞缺乏者宜保护性隔离，积极预防感染。输血要掌握指征，准备做骨髓移植者，移植前输血会直接影响其成功率，尤其不能输家族成员的血。一般以输入浓缩红细胞为妥。反复输血者宜应用去铁胺排铁治疗。严重出血者宜输入浓缩血小板，采用单产或HLA相合的血小板输注可提高疗效
16、。,雄激素 为治疗慢性再障首选药物。常用雄激素有四类：17-烷基雄激素类：如司坦唑（康力龙，Stanozolone）、甲氧雄烯醇酮、羟甲烯龙（oxmetholonE）、氟甲睾酮（fluoxmetholonE）、大力补（Dianabol）等；睾丸素酯类：如丙酸睾酮、庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮、十一酸睾酮（安雄）和混合睾酮酯（丙酸睾酮、戊酸睾酮和十一烷酸睾酮）又称“巧理宝“；非17-烷基雄激素类：如苯丙酸诺龙和葵酸诺龙等；中间活性代谢产物：如本胆脘醇酮和达那唑（Danazol）等。,睾酮进入体内，在肾组织和巨噬细胞内，通过5-降解酶的作用，形成活力更强的5-双氢睾酮，促使肾脏产生红细胞生成素，巨噬细胞产生粒巨噬细胞集落刺激因子；在肝脏和肾髓质内存在5-降解酶，使睾酮降解为5-双氢睾酮和本胆烷醇酮，后两者对造血干细胞具有直接刺激作用，促使其增殖和分化。因此雄激素必须在一定量残存的造血干细胞基础上，才能发挥作用，急性、严重再障常无效。慢性再障有一定的疗效，但用药剂量要大，持续时间要长。丙酸睾丸酮50100mg/d肌肉注射，康力龙612mg/d口服，安雄120160mg/d口服，巧理宝250mG每周二次肌肉注射，疗程至少6个月以上。,
