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1、浅谈治疗胃病的药物中间体 替丁类药物的合成,位置,胃病,实际上是许多病的统称 。它们有相似的症状，如上腹胃脘部不适、疼痛、饭后饱胀、嗳气、返酸，甚至恶心、呕吐等等。临床上常见的胃病有急性胃炎、慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃十二指肠复合溃疡、胃息肉、胃结石、胃的良恶性肿瘤，还有胃粘膜脱垂症、急性胃扩张、幽门梗阻等。人们常说的胃病，一般是指胃炎和胃溃疡、十二指肠溃疡病。胃炎是胃粘膜炎症的总称。经常发生于4050岁之间，男性多于女性。引起胃病的原因很多，包括遗传、环境、饮食、药物、细菌感染等，以及吸烟、酗酒。我国胃病患者占总人口的平均比例达42% 。,消化性溃疡主要发生在胃和十二指肠暴露于胃酸和
2、胃蛋白酶的黏膜部位。当黏膜的防御机制健全时，与黏膜上皮能对抗胃酸和胃蛋白酶的消化作用，保持黏膜的完整。但如果胃酸分泌过多或黏膜防御机制本身出现问题，就可能形成溃疡。,1、抗酸药：CaCO3、MgO、Mg（OH）2、NaHCO3等；2、抑酸药：（1）H2受体拮抗剂：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等；（2）质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等；（3）胃泌素受体阻断药：丙谷胺3、胃黏膜保护药：米索前列醇、硫糖铝、胶体次枸橼酸铋等；4、抗幽门螺杆菌药：甲硝唑、阿莫西林、甲基红霉素等,治疗药物分类,平面的极性基团易曲挠的链碱性芳杂环,基本结构,按芳环分类,分类：第一代H2受体拮抗剂 开发公司：史克
3、公司 上市时间：1976年上市，1977年6月获FDA批准 临床用途：主要用于消化性溃疡、上消化道出血和急性 胰腺炎的治疗 特点：该药在体内分布广，药理作用复杂，不良反应较 多，尤其是抑制肝药酶的活性。,西咪替丁,西咪替丁合成路线,直线顺序法,汇聚法,反环合法,西咪替丁-直线顺序法-咪唑环的合成,也可以先亚硝化肟后再与HCHO、NH3环合，二步收率为72%。5-甲基-4-咪唑羧酸乙酯用AlCl3和KBH4还原成羟基。,咪唑母环的合成，一般均从乙酰乙酸乙酯起始，用SO2Cl2氯化，然后再与HCONH2环合成5-甲基-4-咪唑羧酸乙酯，环合收率为56%。,另一种方法，将（3）在ZnO-Al2O3催
4、化下，与H2/CO化合，产率为57.369.1%，然后在甲醛/HCl下引入4为羟甲基，这步收率为80%。,西咪替丁-直线顺序法接侧链,路线a：（2）先于半胱胺盐酸盐缩合，得咪唑硫醚缩合物（4），收率为8090%，然后与氰基亚胺基二硫代碳酸二甲酯（5）缩合得（6），收率为8085%；再经甲胺化得（1），收率为85%。路线b：（5)先用甲胺取代得甲氰脒（7），收率86%95%，然后与（4）缩合成（1），收率为78%，由于主干线缩短，总收率可以达到55%。,路线C：（4）直接与（8）在三乙胺存在下于乙醇中缩合成1，收率高达98%，总收率为70%。（8）可以苯酚，氯化氰和氨基氰，再甲基化得到，如果这些
5、原料来源可以解决，可以使现在工艺路线不做大改变基础上，使产率提高25%。,路线b、c由于先制好侧链片段（7）和（8），使主干线反应步骤缩短一部，对提高产率和减少（2）的单耗有利。,西咪替丁-会聚法-分别合成母环和侧链然后再行连接,路线d：（2）和（9）在2-氟-1-甲基吡啶对甲苯磺酸盐存在下，收率83%，总收率67%。（9）是由半胱胺与（7)在甲醇中缩合成，收率几乎定量。,路线e：（2）和亚硫酰氯率化成（10），在与（9）反应，一般缩合率为7085%。,路线f：5-甲基咪唑在HBr存在下，与聚甲醛进行Gattermann-Koch反应，直接生产(11),收率高达96%，再与（9）反应得到1，此
6、布收率为65%，总收率为62%。,路线 g 侧链的合成是由-氯乙胺与（5）缩合得到（12）产率可达9094%，再于甲胺反应得到（13）。（10）与H2S反应，高收率生成（14），然后再与（13）反应得到（1），收率为6070%。,路线 h 5-甲基咪唑与甲醛、六氢吡啶进行Mannich反应（91.6%）再与碘甲烷生成季铵盐得（15）（94.8%）。再与（9）缩合即得（1），此步产率为85.1%。总产率为74%。,西咪替丁-后环合法-将制好的侧链与构成的咪唑母环的部分逐一连接，最后成环,路线j：半胱氨酸与（16）缩合，再进行甲基化，最后与KSCN加氢环合，总收率高达73%。,路线i：将1-氯丁二
7、酮与侧链（9）缩合，收率为60%，而后再与甲醛、氨水环合成（1），但环合收率仅为28.8%，二步总收率为17.9%。,西咪替丁合成路线总结,在上述的各路线中，直线顺序法为最先报道的工艺路线，其优点是工艺较成熟，反应条件也较为温和，各步收率稳定且较高，国内主要采取此法生产。但其最大缺点是总体收率低，且咪唑环（2）的单耗高，而（2）的成本较高，在西咪替丁合成中占较大比例。为此，国外开发了会聚法，大大提高了收率。至于环合法，报道尚不多。,雷尼替丁,分类：第二代H2受体拮抗剂 开发公司：葛兰素公司 上市时间：1981年上市 临床用途：主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、术后溃疡等 特点：抑制胃酸作用较西咪替
8、丁强，半衰期较西咪替丁长，无肝药酶抑制活性。,自从1976年Price等首次发表雷尼替丁的合成方法后，关于药物合成路线已有十条之多。本文参照相关文献，介绍六条盐酸雷尼替丁的合成路线。,合成路线分析,2-呋喃甲醇经Mannich反应得5-二甲氨基甲基-1-呋喃甲醇，收率较高。,1,1-二甲硫基-2-硝基乙烯（2）是硝基甲烷和二硫化碳在碱性溶液中反应，再以硫酸二甲酯甲基化制取。2和甲胺醇溶液在甲苯中回流反应制得1-甲硫基-1-甲氨基-2-硝基乙烯（3），粗品收率可以达到80%。2也可以和先双氧水氧化，然后甲胺化制取3。后法反应条件温和，并且无1,1-二甲氨基-2-硝基乙烯的副产物生成。,雷尼替丁-
9、路线一,（3）和2,2-二硫双乙胺盐酸盐在氢氧化钾溶液中，04反应2h，同时快速通入空气，即得到（5）。（4）和（5）反应可以得到（1），收率为6.5%，且反应时间长，难以分离。,雷尼替丁-路线二,（3）和半胱氨盐酸盐在氢氧化钾溶液反应得到 1-（2-巯乙基)氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯（6）。也可以先将（2）和半胱氨盐酸盐反应得到取代噻唑烷（此步收率61.3%），然后再甲胺化得到（6），此步收率为83.3%。（6）和（4）反应即可得到（1），收率大概为14.7%，同样和上个合成路线一样反应时间长，难以分离。,雷尼替丁-路线三,（4）和二氯亚砜氯化得到2-氯甲基-5-二甲氨基甲基呋喃（7），
10、产率可达90%。(7)和（6）在氢氧化钠溶液中反应制得（1），产率可达71%。,雷尼替丁-路线四,温度提高到45可提高收率,雷尼替丁-路线五,（11）和（8）在氢氧化钠存在得到（1），反应可在水或者乙腈溶液中进行，如果用DMF做溶剂，收率可达88%。,（11）和（3）反应制得（12），收率为81%，再和环乙胺反应制得（1）。,（11）和（9）及碳酸钾，于氮流中室温反应5天，经处理得（1），收率为25.5%。如将碳酸钾加入已热至45的（11）和（9）混合溶液中，再在此温度下反应2.5h，然后室温15h，收率可达到45.7%。,雷尼替丁-路线六,（13）和（3)在溶液中于4550反应3.5h，再回
11、流半小时即可得到（1），收率为80.7%。,（13）和（2）在二氯乙烷中于7075反应6h，制得（14），收率为40%，（14）和甲胺反应即得（1）。如果（13）和2在丙酮溶液中于1510反应10h，减压蒸去溶剂后，残留物与甲胺溶液于40反应8h，在减压蒸馏蒸去溶剂，用异戊醇盐酸处理，得产物，收率为35.4%。如果（13）和（2）在乙腈溶液回流14h，减压蒸去溶剂，残留物与甲胺溶液回流8h，制得（1），收率可达80%。,雷尼替丁合成小结,综上所述，各路线均匀其优缺点。其中从（4）开始乙酰化制得（7），然后和半胱氨反应制得（13），收率为54.3%。再和（3）反应制取（1），收率在80%左右，总
12、收率较高，操作较简单，且住环和侧链合成条件无特殊要求，原料国内有供应，适合我国国情。,法莫替丁,分类：第三代组胺H2受体拮抗剂 开发公司：由日本山之内研制开发 ，1986年10月默克公司获准生产 上市时间： 1985年在日本首市，同年被FDA批准在美国上市，1994年首先在英国作为非处方药销售 临床用途：用于治疗胃、十二指肠溃疡和急性胃肠道疾病。 特点：法莫替丁是一特异性更高的H2受体拮抗剂，其抑酸作用强度比西咪替丁大30100倍，较雷尼替丁强610倍，作用时间长约30%。,法莫替丁-合成路线,US 4283408,罗沙替丁,分类：第四代H2受体阻断剂 开发公司：日本帝国脏器公司开发 上市时间
13、：1986年首先获日本厚生省批准上市 特点：与其他H2受体阻断剂比较，罗沙替丁具有对H2受体选择性更高，抑制胃酸分泌作用更强，并具有其他H2受体所不具备的黏膜保护作用。与质子泵抑制剂比较，治疗功效相当，但安全性高、制剂更稳定，且性价比更高。,罗沙替丁-合成路线,EP 0024510; JP 81115750; US 4293557,哌啶（1）与3-羟基苯甲醛在硼氢化钠的乙醇溶液中得到3-（1-哌啶基甲基）苯酚（3），然后（3）与N-（ 3 - 溴丙基）邻苯二甲酰亚胺（4）在DMF的NaH溶液反应得到 N-3 - 3 - （1 - 哌啶基甲基）苯氧基丙基邻苯二甲酰亚胺（5）。（5）用肼水解得到3
14、 - 3 - （1 - 哌啶基甲基）苯氧基丙胺（6），（6）然后与羟基乙酸在200酰化得到N-3 - 3 - （1 - 哌啶基甲基）苯氧基丙基羟基乙酰胺（8），最后，该化合物在100下用乙酸酐乙酰化。,拉呋替丁,分类：第四代H2受体阻断剂 开发公司：由日本Fujirebio和Taiho公司联合开发 上市时间：2000年首次在日本上市。 特点：本品具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，口服生物利用度低，但作用时间长。临床适应证包括胃溃疡、十二指肠溃疡类胃炎。,拉呋替丁-合成路线一,EP 0282077,2 - 溴-4 - （哌啶基-1 - 甲基）吡啶（1）在NaH的THF溶液中与4-羟基-
15、2（Z)-丁烯-1-胺（2）反应得到4 - 4 - （哌啶-1 - 基甲基）吡啶-2 - 基氧基 -2 （Z） - 丁烯-1 - 胺（3）。然后在EDCD的二氯甲烷溶液中与2-（2-呋喃甲基硫酰基）乙酸（4）得到拉呋替丁。,拉呋替丁-合成路线二,EP 0582304,2-氯-4-（哌啶基-1-甲基）吡啶（5）在钠氢的THF溶液中与4 - （四氢吡喃氧基）-2 （Z） - 丁烯-1 - 醇（6）缩合得到4 - （哌啶基-1 - 甲基） -2 - 4 - （四氢吡喃氧基） -2 （Z） - 丁烯基氧基吡啶(7)。然后用4-甲基苯磺酸溶液脱保护得到自由的丁醇稀（8），接着（8）在甲苯中甲磺酰氯酰化得
16、到相应的甲磺酸酰化物（9），最后与2-（2-呋喃甲基磺基）乙酰胺（11）（是由4-硝基苯甲酯（10）氨化得到）在甲苯中的叔丁醇钾得到拉呋替丁。,拉呋替丁-合成路线三,Chem Pharm Bull 1998,46(4),616,由于H2受体拮抗剂的芳环大体含有含有四种不同的结构，因此他们的芳环合成的原料都不相同，同理氢键键合的极性基团的合成原料和方法也不同。但是他们的柔性链的合成基本上都是用的半胱胺。 由于替丁类药物出现的时间较早，因此他们的合成工业较为成熟，基本上符合下面这些原则：化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；需用的原材料少且易得，并有足够数量的供应；中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求的标准；可在易于控制的条件下进行制备，如安全、无毒；设备要求不苛刻；“三废”少并且易于治理；操作简便，经分离，纯化易达到药用标准；收率最佳、成本最低、经济效益最好。,
