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1、常用的11C 标记显像药物,张政伟复旦大学附属华山医院PET中心,2008年3月,氟-18F脱氧葡糖（18F-FDG） 氟-18F氟化钠（18F离子） 氮-13N氨水(13N-NH4+) 氧-15O水（15O-H2O） 碳-11C乙酸盐（11C-Aceate） 碳-11C一氧化碳(11C-CO) 碳-11C蛋氨酸(11C-Methionine) 碳-11C胆碱(11C-Choline) 碳-11C氟马西尼（11C-FMZ） 碳-11C雷氯必利（11C-Raclopride） 碳-11C甲基2-甲基酯（4-氟-苯基）托烷(11C-CFT) 碳-11C甲基哌啶螺环酮（11C-NMSP）,国内医疗机
2、构备案的药物,11C-乙酸盐,11C-乙酸盐,为乙酸的生理盐水溶 参与脂肪酸代谢乙酸盐 乙酰CoA CO2+H2O 不受能量底物葡萄糖、脂肪酸等变化的影响。,反应路线,合成酶,三羧酸循环,11C-乙酸盐的制备,11CO2与溴化甲基镁(THF溶液)反应,终止后经HPLC纯化. 纯化方法不一.1.HPLC2. 离子交换柱3.蒸馏法4.柱色层,工艺：用高温+氮气将 CH311COOH蒸馏至生理盐水中，无菌过滤。 优点：放射性浓度较高，可以通过吸收的生理盐水来控制 缺点：蒸馏温度高，需达到200度左右以将 CH311COOH 全部蒸出。 参考文献: Applied Radiation and Isot
3、opes 61(2004) 1147- 1150,蒸馏法,蒸馏法生产工艺图,生产模块,EOB 8min,柱色层法,工艺：用色谱柱将CH311COOH中的各种杂质除去,通入1M的盐酸中以除去11CO2。然后用柠檬酸钠溶液中和。无菌过滤。 优点：常温反应，方便 缺点：放射性浓度较低参考文献：J Label Compd Radiopharm 2006; 49: 263-267,柱色层工艺流程图,11C-乙酸盐质量控制,无色透明、无菌的水溶液，其放射化学纯度不应小于90。 pH: 5.0-7.5 放射性核素纯度 。 化学纯度： 以有机杂质为主。 放射化学纯度： HPLC法 ：流动相 0.001mol/
4、l的硫酸，流速为0.6ml/min，分离柱：Aminex ion exclusion HPX-87H (3007.8 BioRad), UV:229nm, 11C乙酸钠的参考保留时间为15.5min 。TLC方法:展开剂为甲醇，产品的Rf=0.8，碳酸盐Rf=0。,11C-胆碱,11C-胆碱的显像原理胆碱为合成磷脂酰胆碱（卵磷脂）的前体物质，磷脂酰胆碱是构成细胞膜的重要组成成分之一，恶性肿瘤表现为细胞膜成分的高代谢，因此，摄取11C-胆碱增高 在炎症组织中不摄取。 经肝胆系统排泄,结构式,(CH3)2N-CH2CH2-OH,11CH3,上腹部增强CT提示肝右叶改变，MT待排。既往无肝炎史。,1
5、1C标记前体的制备,快速高效合成的标记前体试剂 11C-CH3I是最重要的一种，它主要用于在有机分子中N、O、S等位置上的烷基化反应，其制备方法分为液相法和气相法 液相法：用LiAlH4还原，并用HI进行碘化反应，即气相法：用烧碱石棉柱捕获11C-CO2，通入H2，Ni催化产生11C-CH4，然后完成碘化反应，即,11C-甲基胆碱合成,11CH3I,1984年Diksic Y报道11C-胆碱合成 (HPLC)纯化。 2000年Pascali C在C-18柱上11C-碘代甲烷与前体反应, 同时将生成的11C-胆碱吸附在离子交换柱CM上，使11C-胆碱的合成大大简化, 最终产品无需HPLC纯化即可
6、满足注射要求。,11C-胆碱合成工艺图,1#:乙醇 2#:水 3#: 0.9%NaCl,11C-胆碱质量控制,注射液为无色透明、无菌、无热源、生理盐水溶液，其放射化学纯度不应小于90。 化学纯度：采用气相色谱分析前体N，N二甲基乙醇胺的残留，毛细管柱SGE BP20（200.33mm），在70至220C范围内，以10C/min速度加热，火焰离子检测器检测，平均柱色层法合成11C-胆碱的前体残留为28g/ml. 放射化学纯度：在注射液中主要杂质为前体11CH3I和碳酸根，测量11CH3I的条件为：2487紫外分光光度计，515泵，分析柱为反相Nova-Park C-18柱(3.9150mm),
7、Bio-Scan Flow-Count放射性检测器。流动相为0.1mol/L甲酸铵（pH4.0）：乙腈（710：290 V/V），流速1mL/min。11C-胆碱为水溶性化合物，其参考Rt=4.7min,Synthesis module in Huashan,气相法11CH3I合成设备,11C-胆碱合成装置,EOB 15 min,女，37岁，左侧脑室混合型胶质细胞瘤2级，双侧额角旁脑白质区(以胼胝体膝部为主)不规则混杂密度，可见胆碱代谢明显增高，部分FDG增高，考虑肿瘤复发。,11C-胆碱18F-FDG显像,11C-胆碱+18F-FDG 脑显像更能清晰显示左侧枕叶和右侧顶叶的脑转移瘤,碳-11
8、C蛋氨酸 (11C-MET),在体内显示氨基酸的转运、代谢和蛋白质的合成情况 肿瘤诊断, 区分肿瘤的复发和坏死显像剂的优点是肿瘤/正常组织比高、图像清晰，易于诊断，该显像剂在炎症部位不象FDG浓聚，易于区别肿瘤和炎症。 被动扩散 载体介导（主要）,11C-蛋氨酸的合成,方法1: 前体L-高胱氨酸硫内酯在-70反应，溶剂蒸发 可得到可供注射用的L-11C-蛋氨酸 。 方法2: 将前体吸附在Al2O3/KF的固相上反应, 反应液过C-18柱纯化 。,简单方法,将2mg L-高胱氨酸硫内酯（0.5M NaOH无水乙醇）装于 C-18柱, 碘代甲烷在线与前体在C-18柱上反应,用6ml pH=3.0
9、3mMNaH2PO4溶液淋洗,再经一个C-18柱纯化后过无菌滤膜即可.,文献：J Lab Compd Radiopharm,1999,11C-MET的质量控制,注射液无色透明、无菌、无热源的水溶液，其放射化学纯度不应小于90。 比活度：不低于37GBq/mmoL 放射性核素纯度：可以忽略不计。 化学纯度： D-异构体不超过4%. 放射化学纯度：L-11C蛋氨酸主要放射化学杂质是 11C甲醇HPLC法测量，分离柱为：Alltech C-18 2584.6mm，洗脱液为0.001mol/L磷酸二氢钠。产品参考保留时间为3min。,碳-11C甲基-2-甲基酯（4-氟-苯基）托烷(11C-CFT),帕
10、金森病(AD),以黑质多巴胺能神经元以及黑质-纹状体通路通路变性为特异性改变,肌僵直,运动减少等为主要临床特征。 常规显像无特异性改变。 神经功能PET显像对其早期诊断,多巴胺转运体显像剂,脑多巴能系统和PET显像,制备方法及质控,11C-CFT的合成路线,制备方法及质量控制,制备方法:碘代甲烷在线转化成11C-CH3OTf。11C-CH3OTf通入到新配制含一定量nor-CFT的50L丙酮溶液中，并置于0C的冰浴中。反应结束后，用注射用水水稀释反应液，并用C-18富集，同水淋洗C-18柱, 最后用1ml乙醇将产品从C-18柱上洗脱下来，加入一定量的注射用水稀释，过无菌滤膜得最终11C-CFT
11、,质量控制:紫外分光光度计，波长207nm,反相Nova-Park C-18柱,流动相为0.05mol/L NaH2PO4:乙腈(8/2,V/V),流速1.5mL/min,未反应的C-11参考Rt为：3.0min，产品参考Rt为5.0min。,参考文献: 张锦明等,中华核医学杂志,2005年,第3期,正常猴的11C-CFT脑显像,PD模型猴11C-CFT脑显像,正常志愿者,11C-CFT，早期表现为单侧减低,PD晚期,Found by Alois Alzheimer in 1906Affecting older population in china5% of population over
12、6020% of population over 80,阿尔茨海默病（Alzheimers Disease, AD）是一种神经细胞退行性疾病,加速器靶内生成11CO2 11CO2 LAH/THF11C-CH3OH HI 11C-CH3I Ag-Triflate柱 11C-Triflate-CH3 6-OH-BTA-0 “反应瓶”法：特制密闭反应瓶置于-20 “loop环”法（产品质量高，过程简便） 参考文献:Applied Radiation and Isotopes 62(2005)591-595,11C6-OH-BTA-1的制备,11C6-OH-BTA-1, 11C6-OH-BTA-1的质
13、控标准,药品品名：碳-11C6-OH-BTA-1静脉注射液 性状：无色透明、无沉淀（铅玻璃后目测） pH值：6.08.0（pH试纸） 放射性核纯度：21 5.0min（半衰期计算法） 放化纯度：90% （放化纯检测方法：HPLC法） 无菌无热原检测：无细菌，霉菌检出，内毒素小 于15EU/mL,正常猕猴体内11C6-OH-BTA-1 PET显像,A B C DA后冠状切面图，B矢状切面图，C胸腹腔横断面图，D前冠状切面图 放射性活性主要聚集在肝脏，颜色为红色 放射性聚积在肝脏，提示11C6-OH-BTA-1体内主要通过肝脏代谢 右前臂亮团为麻醉注射处,正常猕猴脑内11C6-OH-BTA-1PE
14、T显像,A B C DA为大脑冠状切面，B为矢状为切面，C为横断切面，D为冠状切面 放射性活性少量均匀分布，颜色为蓝绿色 今后在痴呆患者PET显像中，11C6-OH-BTA-1可以较为方便地比较脑内淀粉蛋白含量,正常猕猴体内11CM4PA PET显像,A B C D A是猕猴全身显像的后冠状切面图， B是猕猴全身显像的矢状切面图，C为胸腹腔横断面图，D猕猴全身显像的前冠状切面图 放射性活性主要聚集在肾脏、膀胱、肝脏、和脑,正常猕猴脑内11CM4PA PET显像,A B C D A为大脑冠状切面，B为矢状为切面，C为横断切面，D为冠状切面 放射性活性少量均匀分布，颜色为蓝绿色 今后在痴呆患者PE
15、T显像中，11C6-OH-BTA-1可以较为方便地比较脑内淀粉蛋白含量,A,14N(p, a)11C,11CO2,R11CO2H,R11COCl,11CH3OH,R11CH2X,R11CH2NO2,H211CO,11CH3I,11CH3OTf,11CH3Li,11CH3NO2,11CH4,H11CN,11CNBr,X(CH2)n11CN,RCH=CH11CN,11CO,R11CH2X,11COCl2,R11CHO,R11COR,R11CO2H,R11CO2R,R11COSR,RRN11CO2R,RRN11COSR,RO11CO2R,RRN11CONRR,R-C=11CO,R-N=11CO,18O(d,n)18F,18F-,18F electph.,18F(CH2)nX,18F Ar X,
