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1、第十八章 抗精神失常药 P152 antipsychotic drugs,精神病分类（了解） 精神病病因（了解） 抗精神病药物（熟悉）,精神分裂症 躁狂症 抑郁症 焦虑症,脑内DA神经元功能亢进 脑内5-HT能神经功能的缺损 脑内GABA神经元的退变 脑内NA功能不足 新近提出的兴奋性氨基酸系统功能低下等,迄今为止，只有脑内DA神经功能亢进学说比较成熟，得到认可。,化学结构,吩噻嗪类-氯丙嗪(重点) 丁酰苯类 硫杂蒽类 其他类,分类,与精神、情感、行为有关的部位,黑质纹状体通路（所含DA占全脑含量70%以上）,是锥体外系运动功能的高级中枢。 DA帕金森病（帕金森综合症） DA不自主运动（手足徐
2、动症、舞蹈病）,脑内dopamine能神经通路,中脑边缘通路 及中脑皮质通路,结节漏斗通路,与内分泌活动、体温调节有关。,精神病主要是由这两条神经通过的DA能神经功能亢进所致,抗精神病药阻断这两条通路的DA受体而产生效应的。,脑内DA受体及其亚型,已证实脑内存在5种DA 亚型受体 D1、D2、D3、D4、D5,D1样受体（D1-like receptors）D1、D5亚型 D2样受体（D2-like receptors） D2、D3、D4亚型,脑内DA神经通路主要存在D2样受体 D4 亚型受体特异性地存在于中脑-皮质和中脑-边缘DA通路 新近报道，尸检结果发现精神分裂症患者脑内D4 亚型受体上
3、调高达600%，表明D4 亚型受体与精神分裂症的发生和发展密切相关 目前仅发现氯氮平对其具有高亲和力，这是十分有意义的发现 结节-漏斗通路主要存在D2样受体中的D2 亚型。,抗精神病药阻断D2样受体产生抗精神病作用,D1、 D5 、D2、D3、D4,DA-R,D1样受体,D2样受体,脑内DA神经通路 （D2、D3、D4）,中脑-皮质 中脑-边缘,结节-漏斗,吩噻嗪类 phenothiazines,氯丙嗪 chloropromazine,奋乃静 perphenazine,氯丙嗪 (冬眠灵 ) chloropromazine, wintermin,体内过程(了解) 作用机制(熟悉) 药理作用(掌握
4、) 临床应用(掌握) 不良反应(掌握),口服吸收不规则（食物及药物影响其吸收），静脉给药易致血栓性静脉炎，宜深部肌肉注射。 个体差异大，应注意剂量的个体化。 体内分布广，脑内浓度可达血浆浓度的10倍 药物在体内消除随年龄递减，老年患者应减量。,【体内过程】（了解）,主要通过阻断中枢D2发挥作用-中枢作用,【作用机制】(熟悉),中脑-边缘通路 中脑-皮质通路,黑质-纹状体通路,结节-漏斗通路,抗精神病,锥体外系,内分泌系统, Block外周 和 M-R,植物神经系统,延髓催吐化学感受区D2受体,直接抑制,-外周作用,中枢的多巴胺神经通路的D2受体,镇吐作用,延脑呕吐中枢 体温调节中枢,体温调节,
5、中枢作用,【药理作用】(掌握), 安定、镇静,中枢作用 中枢抑制作用,特点,易形成耐受性,正常人及精神病患者均有效,镇静安定,迅速消除兴奋躁动,抗精神病作用, 抗幻觉、妄想,特点,出现慢(6周6月)，不易形成耐受性 无根治作用,中脑-边缘通路 中脑-皮质通路,阻断D2R,大剂量不引起麻醉 无后遗效应,快、强,选择性高,胆碱能神经功能相对亢进,2.对锥体外系的影响,黑质-纹状体通路,D2R敏感性增加（受体增敏）,帕金森氏综合征,迟发性运动障碍,肌张力增高的症状,阻断D2R,急性肌张力障碍,静坐不能,中老年,青少年,青壮年,随意 运动,黑质,纹状体,+,GABA,DA,ACh,DA,ACh,DA,
6、ACh,Normal,脊髓前角 运动神经元,黑质中有多巴胺能神经元，发出上行纤维到达纹状 体，其末梢与尾核和壳核形成突触，以多巴胺为神 经递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。 同时，尾核中也有胆碱能神经元，与尾核-壳核所 形成的突触以乙酰胆碱神经递质。对脊髓前角运动 神经元起兴奋作用。 正常时两种递质处于平衡状态，共同调节运动功能。,FSH,LH,ACTH,生长素,催乳素 抑制因子,FSH释放因子 LH释放因子 ACTH释放素,促生长激素,催乳素,乳房肿大泌乳,排卵延迟 闭经等,肾上腺皮质功能不全 (GCS ),生长迟缓,表现,垂体,下丘脑,3.影响中枢性内分泌机能,阻断D2R,乳腺增生乳腺
7、癌,慎用或禁用,氯丙嗪,试用于巨人症,结节-漏斗通路,儿童,4.镇吐作用,较强，但对前庭刺激所致的呕吐无效,直接抑制延脑呕吐中枢,5.体温调节,对发热者及正常人均有降温作用。 降温作用随环境温度的改变而改变。,直接抑制体温调节中枢,体温下降,阻断D2受体,延脑催吐化学感受区,小剂量,大剂量,2、阻断M受体(弱)口干、便秘、视力模糊等。,（二）植物神经系统,1、阻断受体(强),血管扩张血压下降 翻转Adr的升压效应 大剂量体位性低血压,ADR多，反射性心率且易耐受,不用作降压药,治疗 氯丙嗪低血压NA,6.加强中枢抑制药作用,1、精神分裂症 型精神分裂症（精神运动性兴奋和幻觉妄想为主） 急性期效
8、果好，慢性精神分裂症疗效差，且无根治作用 型（情感淡漠、主动性缺乏）无效，甚至加重。 其它精神病伴有的兴奋、躁动、紧张、幻觉和妄想、 症状性精神病兴奋、躁动、幻觉、妄想等症状的效果亦较好。 器质性精神病如脑动脉硬化、感染中毒性精神病等精神病条件：小剂量，且症状控制后须停药。,【临床应用】(掌握),（1）低温麻醉：氯丙嗪物理降温（冰袋、冰浴）用于心脑手术，保护重要脏器,止呕及治疗顽固性呃逆,药物中毒 疾病,1）呕吐,效果好，但对晕动症所致呕吐无效,2）顽固性呃逆,低温麻醉及人工冬眠,（2）人工冬眠,适应症：严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等辅助治疗,冬眠合剂的组成：氯丙嗪异
9、丙嗪度冷丁,如强心苷、吗啡、四环素等,尿毒症、癌症、放射病等,体温,氯丙嗪 度冷丁异丙嗪,中枢抑制作用,深睡 基础代谢 组织耗氧量,有利于危重患者度过缺氧、缺能阶段 为进行其他抢救措施赢得时间,植物N 传导阻滞,对缺O2的耐受力,对伤害性刺激的反应性,一般不良反应 （1）中枢神经系统：嗜睡、无力、头昏等。 （2）植物神经系统阻断受体： 低血压、心率加快等阻断M受体：口干、便泌、鼻塞、视力模糊等。 （3）内分泌系统乳房肿大、泌乳、闭经、儿童发育障碍 （4）刺激症状：静脉注射可致血栓性静脉炎,【不良反应】(掌握),锥体外系反应,发生率与药物剂量、疗程和个体因素有关。,阻断黑质-纹状体D2样受体纹状
10、体DA功能,胆碱能神经功能增强,帕金森氏综合征 （Parkinsonism）,静坐不能 （akathisia),急性肌张力障碍 （acute dystonia),处理 药物减量、停药可减轻或消除 可用中枢抗胆碱药缓解（安坦artane,苯海索parkan）,D2受体敏感性+ 反馈性突触前膜DA释放,迟发性运动障碍,头面部不自主刻板运动，舞蹈样手足徐动症,停药后长期不消失 用中枢抗胆碱药治疗无效,安定药恶性综合征,其它精神失常；惊厥与癫痫；过敏反应等,原因：增量过快,表现：体温调节紊乱和严重锥体外系症状 治疗：DA-R激动药,急性中毒,表现：昏睡、血压下降至休克出现心肌损害、心电图异常（P-R间期或Q-T间期延长，T波低平或倒置）,处理：立即停药，对症处理,
