单基因病

《单基因病》由会员分享，可在线阅读，更多相关《单基因病（48页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、第四章 单基因病,monogenic disease,第一节 常染色体显性遗传,常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance AD）:一种遗传性状或遗传病有关的基因位于常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传。,一、常见的婚配型:,二、染色体显性遗传病的系谱特点:,1患者的双亲中常常有一方是患者。双亲无病时，子女一般不患病。 2患者同胞中，约有1/2患病；男女的患病机会均等。 3患者子代中有1/2患病. 4连续传递。,Aa aa,常染色体显性遗传病的类型,延迟显性遗传 从性显性遗传,完全显性遗传,半显性遗传,共显性遗传,不规则显性遗传,第二

2、节 常染色体隐性遗传,基因位于122号常染色体上，控制隐性性状的遗传称为常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance，AR）,二、常染色体隐性遗传病的系谱特点,1患者双亲都无病，但是他们均为肯定携带者。 2患者同胞中约有1/4患病，而且男女患病机会均等，患者的表型正常的同胞有2/3的可能为携带者。 3患者的子女中一般无患儿，所以本病看不到连续传 递，往往是散发的。 4近亲婚配时，子女中患病风险比非近亲婚配者高，而且发病率愈低，这种倾向愈明显。,兄妹之间基因 a(来自父亲)相同的几率为 1/2 1/2 1/4,a,a,a,1/2,1/2,同样，基因 a (来自

3、母亲)相同的几率同样为 1/2 1/2 1/4,兄妹之间某一基因相同的几率为1/4 1/4 1/2,亲缘系数:指两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。,若群体发病率为1/10000 携带者频率为1/50 携带者频率的计算=2群体发病率,III1与III2近亲婚配子女患病风险1/501/8 1/4=1/1600 III1或III2随机婚配子女患病风险1/501/501/4=1/10000,因为II6发病 II2为致病基因肯定携带者 III1、III2是携带者的机率分别是1/2 1/2 =1/4 III1III2婚配所生子女的发病风险为 1/41/41/4=1/64,第三节 X

4、连锁遗传病,X-连锁遗传（X-linked inheritance）致病基因位于X染色体上，在上下代随着X染色体而传递的遗传方式。交叉遗传（criss-cross inheritance） ：在X连锁遗传中，男性的致病基因来自于母亲，将来只传给女儿，不存在从男性到男性的传递。半合子(hemizygote)是指男性体细胞内X染色体上的基因不是成对存在的,只有一个。,(一) 常见的婚配型,1、 XAXa XAY 2、 XAXA XaY 3、 XAXa XaY,、X连锁隐性遗传 一种病的致病基因位于X染色体上，杂合时并不发病称为 X连锁隐性遗传（Xlinked recessive inheritan

5、ce ,XR）。,（二） X连锁隐性遗传病的系谱特点,1、男患远多于女患，系谱中的病人几乎都是男性； 2、双亲无病，儿子有1/2风险患病,女儿则不患病,表 明致病基因来自携带者母亲； 3、由于交叉遗传，患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外 甥中常见到患者，偶见外祖父发病，在此情况下，男患者的舅父一般正常； 4、由于男患者的子女都是正常的，所以代与代间可见 明显的不连续（隔代遗传）。,1、假肥大型肌营养不良征（pseudohypertrophic muscular dystrophy) (MIM 310200) (DMD) (BMD) Xp21-p21.3,DMD多在5-6岁开始发病，表现为双侧下肢无

6、力,走路时呈鸭形步态，上楼梯困难。患儿从从卧位到站位表现Grower征，多数患儿有腓肠肌肥大（脂肪组织浸润），患儿到12岁前即下肢瘫痪，20岁前死于呼吸及心力衰竭。BMD发病较晚，可在20岁左右发病，临床表现与DMD相似，但病程缓慢，往往可生育后代并活到高龄。,DMD患儿从卧位到站位的Gower征,Duchenne (DMD) MIM 310200,Becker (BMD) MIM 300376,DMD在我国发生率约为1/3500，BMD约为1/30000。致病基因定位于Xp21.1-p21.3。为人类最大的基因。长约2300kb。75个外显子。其产物由3685个氨基酸构成-抗萎缩蛋白。与细胞

7、膜上的Ca离子通道蛋白ATP酶相结合，调节细胞内的Ca离子浓度。由于DMD基因突变，抗萎缩蛋白缺陷，使肌细胞膜Ca离子通道活性增高， Ca离子浓度升高，肌肉中蛋白质降解加速而发病。DMD的突变多为1或几个外显子的缺失，导致移码或读码终止，不能合成正常的抗萎缩蛋白。BMD的突变只导致小的缺失，抗萎缩蛋白的量只有正常的73%。,本病患者自幼在轻微外伤后出血不止,皮肤出血形成皮下血肿,关节、肌肉出血累及膝、踝时可导致跛行。此病是血浆中凝血因子缺乏而致凝血功能缺陷。致病基因（F8c）定位于Xq28，长约186kb，有26个外显子。突变中以倒位和缺失最常见，点突变也不少。（内含子22的倒位；外显子7-2

8、2的缺失；外显子26中2326密码子：CGA-TGA，精氨酸-终止密码。,2、甲型血友病（hemophilia A）（MIM306700）,18岁的亚历山大德丽娜维多利亚登上了英国女王的宝座，21岁和她的表哥结婚，共生育了9个孩子，其中第1、3、5、6、9是女儿，第2、4、7、8是儿子；在这9个孩子中有两个女孩，即排行第3的和排行第9的继承了母亲的血友病致病基因，是血友病基因的隐性携带者，4个男孩子中有3个也患有血友病，带有血友病致病基因的维多利亚女王的第3个女儿嫁到德国，成为了黑森大公爵路易斯二世的孙媳妇，这样她就把血友病基因带给了黑森家族；她的两个女儿也都成了血友病致病基因的携带者。大女儿

9、长大后嫁到德国成了皇帝的媳妇，这样又把血友病基因带到了德国的普鲁士家族；艾丽斯的第二个女儿阿利克斯则嫁给了俄国沙皇尼古拉二世，他们的孩子因此患上了血友病，来自英国的血友病便远涉千里到了俄国。维多利亚女王的第9个小女儿比阿特丽斯嫁给了黑森大公爵路易斯二世的另一孙子，生下的女儿叫维多利亚，也是血友病基因携带者。她后来嫁给了西班牙国王阿方索13世。维多利亚女王的血友病基因便这样传到了西班牙，使西班牙王子患上了血友病。,甲型血友病,德 黑森,德皇,俄 皇,西,2、鱼鳞病,二、X连锁显性遗传,(一) 常见的婚配型,1、XAXaXaY 2、XaXaXAY,一种病的致病基因位于X染色体上，杂合时发病称为X连

10、锁显性遗传（Xlinked dominant inheritance ,XD）。,（二） X连锁显性遗传病的系谱特点,1、女性患者多于男性，女性患者病情较轻； 2、患者双亲之一必定是患者；双亲无病， 患者来源于新生的突变。 3、女患者的子女各有1/2发病；男患者的女 儿全部发病，儿子全部正常； 4、连续遗传。,1、抗维生素D佝偻病 （vitamin D resistant rickets) (MIM 307800),本病为低磷酸盐血，血清磷下降50%，男女患者均如此，男患严重，下肢常出现畸形。女患骨骼异常多不严重。新生儿期既有低磷酸盐血，用大剂量维生素D不能纠正。病因：肾小管对磷的再吸收降低。

11、致病基因（HPDR）已定位于Xp22。,抗维生素D佝偻病(MIM 307800),X连锁显性遗传病,2、遗传性肾炎（herediary nephritis）（MIM301050） 本病在儿童期即可发病，男患比女患发病早且病情严重，女外显率85%。症状类似于慢性肾小球肾炎。本病的缺陷为肾小球基底膜结构缺陷，其型胶原异常。致病基因（COL4A5）已定位于Xq22，有19个外显子，编码1685个氨基酸。突变多为缺失：如外显子5-10的缺失-193的氨基酸的缺失。,第四节 Y连锁遗传病,一种遗传性状的基因位于Y染色体上，它必将随Y染色体的行动而传递，由男性向男性传递，这种遗传方式就称为Y连锁遗传（Y-

12、linked inheritance,YL）。又称为全男性遗传（holandric inheritance） 如：外耳道多毛症,多毛耳(MIM 425500),Y连锁遗传病,例1：睾丸决定因子（TDF）（MIM480000）决定未分化性腺发育成成睾丸，Yp11.3，一个外显子 点突变或缺失例2：无精子因子（AZF）（MIM415000）控制精子的发生，Yq11.23。200kb的缺失,第五节 影响单基因病分析的几个问题,一、遗传异质性 一种遗传病在不同家庭中，由不同的遗传改变所引起就称为遗传异质性（genetic heterogeneity）。 如:先天性夜盲征、原发性癫痫、先天聋哑等。,等位

13、基因异质性 基因座异质性 拟表型,例如：先天性聋哑是一个较常见的两对基因相互作用的例子。,（1）聋哑双亲生育的子女可以是全部聋哑或全部 正常DDeeDDeeDDee 全部聋哑ddEEddEEddEE 全部聋哑DDeeddEEDdEe 全部正常,（2）不同家系的聋哑双亲生育正常听觉子代相互 结婚，有较高机会出现聋哑儿女,DdEe DdEe,9/16 D_E_正常,3/16 D_ee 聋哑,3/16 dd E_ 聋哑,1/16 dd ee 聋哑,即正常听觉占9/16,聋哑占7/16,二、遗传印记 (genomic imprinting),同一种染色体（或基因）的改变由于不同性别的亲本传给子女时可以

14、引起不同的表型这种现象称为遗传印记或亲代印记 ( parental imprinting )。,遗传印记的实验证据,父亲遗传信息对维持胎盘和胎膜是十分必要的 母亲遗传信息对受精卵的早期发育是很关键的。,例如：Prader-Willi综合征（PWS）和Angelman综合征（AS）是两种不同的遗传病，但都有共同的15q11-13缺失。父源染色体缺失时临床上为PWS，智力低下、过度肥胖、身材矮小、小手足；母源染色体缺失时表现为AS，特殊容貌、大嘴、呆笑、红面颊、步态不稳、癫痫、严重智力低下。 提示来源不同的等位基因有不同的表达,已发现某些CF患者的二条7号染色体均来自 母亲 ， 人类的胚胎发育也有

15、类似现象 。拥有父源两套染色体的受精卵发育成葡萄胎,拥有母源两套染色体的发育成卵巢畸胎瘤。,例如：囊性纤维化（cystic fibrosis,CF）是 一种AR病,基因组印记（genomic imprinting），亦称遗传印记（genetic imprinting）， 这是由于基因在生殖细胞分化过程中受到不同修饰的结果。一些基因在精子生成过程中被印记，另一些基因在卵子生成过程中被印记，被印记了的基因，它们的表达受到抑制。,总之：,据推测DNA的甲基化可能遗传印记的分子机理之一。在精子和卵子中一些基因甲基化程度不同，高度甲基化（被印记）的基因不表达或表达程度降低，当胚胎发育过程中发生去甲基化时

16、，这些基因即开始表达。总之，基因的印记影响到性状或许多遗传病和肿瘤的发生，影响发病年龄、外显率、表现度，甚至遗传方式。在对某些不能用经典孟德尔定律解释的遗传现象时，用遗传印记可以得到合理解释。,基因位于常染色体或性染色体上，其性质可以是显性或隐性，但由于性别限制，只在一种性别得以表现，而在另一性别完全不能表现，其遗传方式称为限性遗传（sex-limited inheritance）。例如，子宫阴道积水（hydrometrocolpos）由常染色体隐性基因决定，因此，女性只有在纯合子才表现相应症状，男性虽有这种基因但不能表现该性状，然而这些基因都向后代传递。,三、限性遗传,四、表现度 五、外显率 六、基因的多效性,