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1、抗菌素的合理应用,一、临床应用抗菌素的基本原则(1),1、病毒性疾病或估计为病毒性疾病不宜用抗菌药物。 2、发热原因不明者不宜用抗菌药物。 3、皮肤、粘膜等局部应用抗菌药物应尽量避免。 4、预防性应用、治疗性应用和联合应用抗菌药物均应严格掌握适应症。,临床应用抗菌素的基本原则(2),5.病原学的确立和相关实验室的检查。 6.掌握抗菌药物的抗菌谱、体内代谢和不良反应。 7.掌握特殊人群的药物应用。,二、抗菌素的作用机理,1、干扰细菌细胞壁的合成：磷霉素、万古霉素、青霉素类、头孢菌素、环丝氨酸。 2、杀伤细菌细胞膜；多粘菌素、多烯菌素、米唑类。 3、影响菌体蛋白质的合成：氨基糖苷类、氯霉素类、四环
2、素类、林可霉素类。 4、影响核酸代谢：喹诺酮类、利福平、磺胺类、氟胞嘧啶。 5、抗菌药物对机体免疫功能的影响,三、抗菌素的选择 1.内酰胺类抗生素：,拥有一典型或不典型内酰胺环，该环为抗生素的活性部分，一旦被酶水解就将失去抗菌活性。,内酰胺类抗生素 青霉素类 头孢菌素类 非典型内酰胺类,u 青霉素类：,革兰阴性和阳性球菌的青霉素（青霉素G、青霉素V）； 耐青霉酶青霉素（甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、）； 广谱青霉素（氨苄西林、阿莫西林）；抗假单胞菌广谱青霉素（羧苄西林、哌拉西林）；革兰阴性菌的青霉素（美西林、替莫西林）。,u 头孢菌素类：,第一代头孢菌素（头孢噻吩、头孢唑林、头孢拉定、头孢氨苄
3、）； 第二代头孢菌素（头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢替安、头孢克洛、头孢丙烯）； 第三代头孢菌素（头孢噻肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他定、头孢哌酮、）； 第四代头孢菌素（头孢匹罗、头孢吡肟、头孢吡兰）。,u 非典型内酰胺类,头霉素类：头孢西丁、头孢替坦；碳青霉烯素类：亚胺培兰、美洛培兰； 单环内酰胺类抗菌素：氨曲南、卡芦 莫南；氧头孢烯类抗菌素：拉氧头孢； 内酰胺酶抑制剂：,内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（棒酸）：阿莫西林-克拉维酸（安美汀）、替卡西林克拉维酸（特美汀）。 舒巴坦：氨苄西林舒巴坦（舒氨西林、舒氨新、优立新），头孢哌酮舒巴坦（舒普深）。 他唑巴坦：哌拉西林他唑巴坦（他唑新）。,2、喹诺酮类
4、抗菌药,喹诺酮类抗菌药属化学合成药，其抗菌谱广，不仅对各种革兰阴性菌包括绿脓杆菌、不动杆菌均有良好抗菌活性，而且对革兰阳性菌、耐药菌以及衣原体、支原体、结核菌、麻风杆菌等有强大作用。氧氟沙星对革兰阳性菌的作用最强，环丙沙星对革兰阴性菌的作用最强，左旋氧氟沙星的抗菌作用略比氧氟沙星强。近年耐药性明显增高，应掌握其适应证。,3、大环内酯类抗菌素,麦地霉素、螺旋霉素、交沙霉素 已相继应用于临床，其抗菌作用都未超过红霉素，但其副反应小。阿齐霉素和克拉霉素对革兰阳性菌、某些革兰阴性菌如流感杆、卡他莫拉菌、淋球菌等作用强。对厌氧菌、脆弱杆菌、支原体、衣原体、螺旋体作用较好。罗红霉素对支原体、衣原体作用良好
5、。,4、多肽类,去甲万古霉素万古霉素替考拉宁（壁霉素）多粘菌素（B、E）,5、氨基糖苷类 ：阿米卡星、 奈替米星、 异帕米星、庆大霉素、妥布霉素、链霉素6、林可霉素：林可霉素、克林霉素7、磷霉素8、半合成四环素：强力霉素、美满霉素,四、细菌耐药的类型,1、自然发生的生物学特征 突变耐药：主要是染色体介导的耐药，是染色体遗传基因DNA发生变化的结果。它是一个自发性事件，无论抗生素是否存在。由于敏感菌很快被抗生素杀死，因而携带突变的 细菌具有巨大的优势，留下耐药的亚群。,2、获得性耐药 质粒介导的耐药:所有致病菌都具有耐药质粒。质粒是自我复制的环状DNA片段，能通过复制编码进入菌株或另一种细菌。它
6、通过4种方式在细菌传播：转化、转导、结合、易位。,革兰阳性细菌,内酰胺 通过肽聚糖扩散青霉素结合蛋白 抑制肽聚糖合成和激活自溶细胞死亡 内酰胺酶 因亲合力低内酰胺不能与这些蛋白结合 细胞存活 细胞生存,革兰阴性细菌,内酰胺从孔道进入 质膜与细胞壁之间的间隙 青霉素结合蛋白抑制聚糖合成内酰胺酶（质粒或染色体） 细胞死亡缓慢进入内酰胺酶内酰胺破坏细胞生存,革兰阴性菌的内酰胺酶 染色体介导 质粒介导 头孢菌素酶 青霉素酶 广谱酶 广谱青霉素酶诱导酶 原有酶 苯唑西林酶 羧苄西林酶,革兰阴性菌的耐药,1、ESBLs （超广谱内酰胺酶）：1983年首先在德国发现对头孢菌素耐药的产ESBLs的肺炎克雷伯菌
7、，1985年法国第一次报道了ESBLs的爆发流性。ESBLs是由肠杆菌科细菌产生的，其中以肺炎克雷伯杆菌与大肠杆菌产ESBLs最多见。第三代头孢菌素可诱导产生ESBLs，应用越多细菌产ESBLs越普遍。大多数ESBLs是质粒介导可在医院内传播，造成暴发流行。,耐药氨苄西林、阿莫西林、第三代头孢。有效碳青霉烯类、头酶素类、氧头孢烯类一般稳定，克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等酶抑制剂对有效。第四代头孢（部分有效）。,2、AmpC酶：AmpC酶是Bush 1型内酰胺酶的代表酶，主要是染色体介导的。所有的革兰阴性菌在抗生素治疗过程中都会诱导产生AmpC酶，但产量差异很大。肠杆菌属细菌最高，国外报道大约有3
8、050%肠杆菌属细菌、弗劳地枸橼酸菌、沙雷氏菌属高产AmpC酶。 AmpC 酶可以降解所有第三代头孢菌素，并不被酶抑制剂所抑制。,无效克拉维酸、舒巴坦。他唑巴坦有较弱的抑制作用。第三代头孢菌素在治疗过程中会产生AmpC酶，导致耐药。有效碳青霉素类、第四代头孢菌素。,3、金属酶由金属内酰胺酶介导的对 内酰胺抗菌素耐药，产金属酶的细菌对包括碳青酶烯类抗生素在内的几乎全部内酰胺抗生素均耐药。,三类抗菌素的疗效比较,产ESBLs 产AmpC酶 厌氧菌 内酰胺/酶抑制剂 可能有效 一般无效 可能有效 第四代头孢菌素 部分有效 有效 无效 碳青霉素类 有效 有效 有效,肠杆菌属 大肠杆菌 枸橼酸杆菌属 克
9、雷伯菌属 沙雷氏菌属 肠杆菌属 铜绿假单胞菌 沙门菌属铜绿假单胞菌,产AmpC酶细菌 产ESBL酶细菌,五、特殊人群的抗菌素选择特点（1）,老年人 新生儿 妊娠哺乳 免疫缺陷 个体化 氯霉素 四环素 病原菌 氨基糖甙类 内酰胺类 氯霉素 内酰胺类 氨基糖甙类 氨基糖甙类 喹诺酮类 磺胺类 万古霉素 万古霉素甲硝唑利福平喹诺酮类呋喃妥因,五、特殊人群的抗菌素选择特点（2）肝功能减退,避免应用 红霉素 氯霉素 RFP 四环素 两性霉素B INH 磺胺类 酮康唑、米康唑,须减量 哌拉西林 美罗西林 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢曲松等,肾功能减退,剂量不变 必须减量 避免使用 苯唑西林 氨基糖甙类 头孢噻
10、啶 氯唑西林 万古霉素 呋喃妥因 头孢克洛 亚胺培南 磺胺类 头孢哌酮 拉氧头孢 四环素 头孢曲松 羧苄西林 红霉素 替卡西林 克林霉素 头孢唑林 对氨水杨酸 氯霉素 多粘菌素B 多西环素 粘菌素 利福平 氟胞嘧啶 两B、甲硝唑,六、抗菌药物的副作用和预防处理（1） 毒副作用 药物,神经系统：中枢、脑神经、神经肌肉接头、周围神经、精神、 肾脏： 肝脏： 血液：贫血、粒细胞、血小板、凝血、 心脏： 胃肠： 其它：局部、骨、婴儿,青霉素G、氨基糖甙、EMB、SM、INH、氯霉素、 多粘、氨基糖甙、两性、 红霉素、INH、RFP头孢、 氯霉素、头孢、大量青G、红、头孢、两性、万古、青G、氨基、氯、四
11、环、,抗菌药物的副作用和预防处理（2） 过敏反应 药物,I 型变态反应：过敏性休克、哮喘、喉头水肿、荨麻疹 II 型变态反应：溶血、血细胞、 III 型变态反应：局部充血水肿、 IV 型变态反应：再接触时的皮损,青霉素类、头孢类、四环、SM、氨基、青霉素类、头孢类、青霉素类、头孢类红、链、四、 青霉素类、头孢类、红霉素、RFP、,抗菌药物的副作用和预防处理（3） 二重感染,消化道感染：口咽、肠的念珠菌感染、抗生素相关肠炎、急性假膜性肠炎。 肺炎：以GNB、真菌、金葡菌多见。 尿路感染：GNB 败血症：以金葡菌和表皮葡萄球菌多见，其次以GNB.,七、抗生素的药效动力学特征、 剂量方案和体参数内效能参数,抗生素 药效动力学特征 剂量方案 效能相关参数氨基糖苷 浓度依赖性杀菌 提高至 峰浓度/MIC 喹诺酮 +延长的持续效应 最大浓度 24小时AUC/MIC 甲硝唑青霉素 时间依赖性杀菌 提高至最长 血清浓度超过 头孢菌素 +短或无持续效应 接触时间 MIC/MBC的时间 氨曲南碳青霉素 时间依赖性杀菌 提高至最长 血清浓度超过 万古霉素 +延长的持续效应 接触时间 MIC/MBC的时间 氯林可霉素 （血清浓度 大环内酯 可小于MIC）,谢谢,
