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1、儿童免疫特点 及原发性免疫缺陷病,上海交通大学医学院附属新华医院 儿内科 谈珍,内容,免疫系统组成及功能 婴幼儿免疫系统特点 原发性免疫缺陷病分类表现 几种常见的原发性免疫缺陷病,免疫系统的作用,机体对“自己”和“异己（非己）”识别、应答过程中 所产生的生物学效应的总和，排除“非己”，正常情况下 是维持内环境稳定的一种生理性防御功能,人体的免疫概念图,第一道防线,组成：皮肤和粘膜,功能：阻挡、杀菌和清扫,第二道防线,组成：吞噬细胞、补体、杀菌物质,功能：吞噬和杀菌，递呈抗原,第三道防线,组成：淋巴细胞和免疫分子（细胞及体液免疫）,功能：,抗原 淋巴细胞 抗体,非特异性免疫,特异性免疫,人 体
2、的 免 疫,（固有免疫）,（适应性免疫）,（免疫反应）,免疫细胞的组成,固有免疫细胞：中性粒细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞、嗜酸粒细胞 适应性免疫细胞：T淋巴细胞、B淋巴细胞,T细胞（CD3）,TH(CD4),Ts(CD8),TH1(IFN)细胞免疫（CD8NK分化）,TH2(IL-4)体液免疫（B细胞分化）,B细胞（CD19/CD20）,NK细胞（CD16/CD56）,淋巴细胞,TH17 (IL-17) Treg (CD25Foxp3+),免疫活化通路,儿童固有免疫特点,1.新生儿皮肤薄嫩，屏障作用(Barrier function)差。 2.新生儿及婴儿肠壁通透性(wall of
3、 intestines permeability)高，胃酸(Gastric acid)少，杀菌力(Sterilize force) 弱。 3.婴幼儿吞噬细胞吞噬功能不成熟，调理素低 4.血清补体(Serum complement)含量较低。,儿童特异性免疫特点-细胞免疫,1.T细胞已发育，无记忆T细胞 2.CD4/CD8比值高，TH2占优势 3.细胞因子表达量低于成人胎儿T细胞数量少，Th1抑制，因而对宫内病毒感染（Intrauterine virus ） 如CMV不能产生足够的免疫力，可造成胎儿长期带病毒现象。,儿童特异性免疫特点-体液免疫,IgG：血液中含量最高，惟一能够通过胎盘进入胎儿的
4、Ig，刺激机体产生的抗体是IgG。6-7岁达成人水平。 IgM：分子量最大的Ig，最早出现的Ig。1岁达成人75%。 IgA：参与黏膜局部免疫，婴儿可从母体初乳中获取。12岁达成人水平。 IgE：为亲细胞抗体，可引发I型超敏反应。 IgD：含量低，7岁达成人水平。,小儿特异性免疫 体液免疫特点,原发性免疫缺陷病概述,基因缺陷导致免疫系统功能损害的疾病 150种PID 遗传因素:基因突变或缺失（140种） 发病率1:5000（中国约3000人/年） 感染、过敏、自身免疫病、肿瘤,分类,2009年6月 免疫学会国际联合会的原发性免疫缺陷专家委员会将该类疾病分为8类T细胞和B细胞联合免疫缺陷抗体为主
5、的缺陷其他已明确的免疫缺陷综合征免疫失调性疾病吞噬细胞数量、功能，或数量加功能的先天性缺陷天然免疫缺陷自身炎症性疾病补体缺陷Notarangelo LD, et al. Primary immunodeficiencies : 2009 update. J Allergy Clin Immunol 2009, 124:1161-78.,50%,18%,2%,抗体,补体,吞噬细胞、中性粒细胞,细胞免疫 10%,联合免疫缺陷 20%,症状,反复感染 感染起病发生的年龄40于1岁以内，15岁占40，616岁占15，仅5发病于成人 T细胞缺陷和联合免疫缺陷病发病于出生后不久 以抗体缺陷为主者，因存在母
6、体抗体，在生后612个月才发生感染 成人期发病者多为普通变异型免疫缺陷病,感染的部位以呼吸道最常见；其次为胃肠道，如慢性肠炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。 细胞免疫缺陷易发生病毒、胞内菌、真菌和原虫感染 吞噬细胞、体液免疫、补体成分缺陷易于发生化脓性细菌感染 常呈机会感染，弱毒菌株多：表皮葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌、隐球菌，或巨细胞病毒、EB病毒等 感染的过程：反复、持续、严重 易于患肿瘤和自身免疫性疾病 多数有明确家族史,体检无异常不能排除免疫缺陷 寻找: 一般外表、体重和总的健康状况 毛发与皮肤（湿疹瘢痕紫癜扩张） 畸形（面部、心血管） 牙龈炎、龋齿和窦炎 扁桃体、胸腺、淋巴结、脾
7、缺如或肿大 关节炎、共济失调和神经缺陷,体征,疾病特异的皮肤表现,湿疹和瘀斑 湿疹血小板减少伴免疫缺陷WAS 毛细血管扩张 共济失调毛细血管扩张综合征 眼皮肤白化病 Chediak-Higashi 皮肌炎样皮疹 X连锁无丙种球蛋白血症 慢性皮炎 高IgE综合征（非高IgE 血症） 全身性软疣和念珠菌病 T细胞缺陷,实验室检查,初筛、进一步检查、特殊/研究性试验1.数量：血常规、免疫球蛋白、淋巴细胞分类及绝对计数、补体 2.功能及进一步分类：吞噬活性、抗体亚类及功能、淋巴细胞增殖功能、补体通路 3.确诊性研究：基因检测 4.研究性试验：细胞因子及免疫分子,数量-中性粒细胞1500/ul减少，6g
8、/l正常，4-6g可疑，20g/L基本正常血清IgG亚类定量及分泌型IgA,抗体的定性评价 同种血细胞凝集素对ABO血型决定素 的抗体 破伤风、白喉的糖蛋白和肺炎球菌多糖的抗体 假如滴度低，予强化，4周后重复滴度测定 2岁以下的儿童无法测多糖抗原的抗体,体液免疫检测,儿童血清免疫球蛋白含量,淋巴细胞数量及功能,异常：婴儿淋巴细胞 3,000/ul, 儿童与成人 5mm 严重疾病，或糖皮质激素能引起反应降低 有丝分裂原试验 刀豆素A和植物血球凝集素的体外增殖反应,补体数量：C3、 C4 、 CH50进一步：调理素、其他补体成分测定、活化补体片段、补体功能前段补体（C1C2C4）缺乏易患免疫复合物
9、病；后段补体（C5-9）缺乏奈瑟菌感染,补体数量及功能,治疗,抗生素 免疫刺激：CGD可用 IFN免疫球蛋白替代（400mg/kg/月） 酶替代，腺苷脱氨酶缺陷病人可应用牛腺苷脱氨酶-多聚乙二烯糖结合物肌肉注射治疗，或输红细胞免疫重建,静脉用免疫球蛋白,可用于常见变异型免疫缺陷病、IgG亚类缺陷、无丙种球蛋白血症、严重联合免疫缺陷和高IgM综合征等 每月1次，每次200600mg/kg，持续终身 治疗剂量应个体化，以能控制感染为尺度 特异性高效价免疫球蛋白如乙型肝炎免疫球蛋白、水痘-带状疱疹免疫球蛋白和B组链球菌免疫球蛋白等用于防治相应特定的病原体感染 禁用于sIgA缺陷病,免疫重建,胸腺组织
10、移植 干细胞移植：1.骨髓移植 同种异体同型合子骨髓移植 供体的骨髓取自同胞兄弟 同种异体半合子骨髓移植 常为家庭成员父母或兄弟 无关供体配型骨髓2.脐血、外周血干细胞3.胎肝移植 基因疗法,治疗问题,及时识别感染和积极治疗 进行培养，根据经验治疗可能的病原菌 对显著T细胞缺陷的病人，预防性用抗生素（SMZ） T细胞缺陷的病人 不能用活疫苗 不宜输新鲜血制品，以防发生移植物抗宿主反应 只能输X线照射过的、白细胞减少的和无病毒的血制品,选择性IgA缺乏症患儿 应禁忌输血、血制品及使用免疫球蛋白 因血制品中的IgA可诱导患儿产生抗IgA抗体（属IgG2类） 生前母子-胎盘输血或生后喝牛奶也可产生抗
11、IgA抗体 再次输注含IgA的血制品可发生过敏性休克 如因病情需要而用免疫球蛋白，可用去除IgA的免疫球蛋白,以抗体缺陷为主的免疫缺陷病,Brutons (X-连锁)无丙种球蛋白血症(XLA) 常染色体隐性高IgM综合征 B 细胞受体缺陷 常见变异型免疫缺陷 选择性IgA缺陷 IgG 亚类缺陷,X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA),IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如 外周血B细胞极少或缺如 淋巴器官生发中心缺如 T细胞数量和功能正常 Xq12.322上的Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突变男孩，6月后反复化脓性感染 与婴儿暂时性低丙球血症及CVID鉴别,普通变异型免疫缺陷病,起病较
12、晚，可以出现在成人 低丙种球蛋白血症 T 和 B 细胞亚群无明显异常 常伴有淋巴结肿大和脾肿大 慢性/反复呼吸道感染和腹泻 易患自身免疫病和淋巴系恶性肿瘤 2/3 的病人与HLA III区域连锁,选择性IgG亚类和选择性IgA 缺陷,慢性/反复上呼吸道感染，尤其是鼻窦炎 呼吸道和胃肠道过敏 自身免疫病 有可能自行缓解,严重联合免疫缺陷综合征 (SCID),X-连锁 SCID (c 缺陷) Jak3 激酶缺陷 腺苷酸脱氨酶缺陷 嘌呤核苷磷酸化酶缺陷 Bare淋巴细胞综合征 RAG1 and RAG2 缺陷,X-连锁严重联合免疫缺陷病（XLA),严重联合免疫缺陷病的最常见类型 (40%) T 细胞
13、和自然杀伤细胞非常低，B细胞数目低或正常，免疫球蛋白低 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共有受体链（ c）基因突变所致 生后不久即发生严重细菌或病毒感染，腹泻、鹅口疮、慢性皮疹、发育落后 多数病例于婴儿期死亡 治疗：骨髓移植,严重联合免疫缺陷病,水痘,其他已明确的免疫缺陷综合征 - 胸腺发育不全（DiGeorge综合征）,DiGeorge syndrome(1964) 80-90%存在22q11微基因缺失 包括一组疾病，称之为CATCH22 syndrome 是T细胞免疫缺陷,其他已明确的免疫缺陷综合征 - 胸腺发育不全（DiGeorge综合征）,胸腺异常：胸部X线检查胸腺
14、不发育或发育少 甲状旁腺异常：新生儿期发生不易纠正的低钙抽搐 心血管异常：可有大血管（如右主动脉弓）异常、先天性心脏病（房、室间隔缺损、法四） 面部发育异常：腭裂、食管闭锁、悬雍垂裂、人中短、眼距宽、下颌骨发育不良、耳位低、智力低下免疫异常： 外周血淋巴细胞计数减少（1000个/ml） CD3+T细胞减少明星 血清Ig正常或减少，而IgE上升,胸腺发育不全（DiGeorge综合征）,人中短 眼距宽 下颌骨发育不良 耳位低,Wiskott1937和Aldrich1954发现 WASP基因突变所致血细胞WASP表达低 定位Xp11.22 发病率1/100000北欧,1/200000日本 以免疫缺陷
15、、湿疹、血小板减少为临床表现 联合免疫缺陷,其他已明确免疫缺陷综合征 湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征（WAS）,出血以消化道出血为多见，为首发 血小板减少伴体积小 激素和IVIG治疗效果差，易于复发 免疫学变化：IgM低IgG轻度低或正常IgA、IgE可能升高B细胞多，T细胞少,湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征 Wiskott Aldrich Syndrome,共济失调毛细血管扩张综合征（AT),AR 发病率1/40000-100000 基因突变，定位11q22.23 共济失调、眼部和皮肤毛细血管扩张，反复感染，内分泌异常（无第二性征、生长停滞，糖尿病）、恶性肿瘤 联合免疫缺陷,共济失调毛细血管
16、扩张综合征,血清甲胎蛋白增高 早期免疫缺陷不明显，后期约70病例免疫功能异常 血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或缺如，抗体反应下降 T淋巴细胞数量和功能均下降 DNA对放射线非常敏感，且不易修复，易患恶性肿瘤,共济失调毛细血管扩张综合征,吞噬细胞缺陷,慢性肉芽肿病(CGD) 白细胞黏附分子缺陷(LAD I) Chediak-Higashi 综合征 IL-12/IFN 通路缺陷 慢性或周期性中性粒细胞减少症,吞噬细胞缺陷 - 慢性肉芽肿病(CGD),构成NADPH氧化酶的4种蛋白之一的基因突变，导致吞噬细胞不能产生过氧化氢（H2O2） 过氧化氢酶阳性菌属，特别是，葡萄球菌、沙雷菌、曲酶属等的深部组织（淋巴结、肝、肺和胃肠道）感染，反复发生，感染局部形成慢性肉芽肿 诊断：四唑氮兰 (NBT) 试验或 流式细胞术,
