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1、第18章 癌细胞与癌基因,Chapter 18 Cancer Cells & Oncogene,内 容 提 要,第一节 癌细胞的特性,第二节 癌的发生与致癌剂,第三节 癌基因学说的创立,第四节 癌基因产物的转化作用机制,第五节 抑癌基因,第六节 畸胎瘤与胚胎干细胞,小 结,在外因或内因的影响下，一个细胞的增殖活动失常，突破了正常的限制机制而异常快速增殖，所形成的组织肿块，称为肿瘤(tumor)。,第一节 癌细胞的特性,仅快速增殖而不播散,不仅异常快速增殖， 而且细胞可发生扩散转移,癌(cancer),癌细胞易于发生转移和浸润组织,癌细胞发生转移的机制图示癌细胞利用分泌的多种蛋白质水解酶，水解细
2、胞外基质和基膜，进而发生转移,粘附到肝脏毛细血管壁上,恶性,肿瘤,乳腺 组织,由单个癌细胞长出的肿瘤,早期,乳腺癌发病的早、中、后期的特征图解随发病时间的推移，癌细胞发生转移,由早期胚胎细胞转化产生的称为畸胎瘤(teratoma),根据其发生来源，可将癌症分为几类：,不受机体整体的制约，“为所欲为”地快速地恶性增殖； 除侵占正常细胞所占的空间外，还发生扩散和转移，形成新的病灶。,癌的主要特征有两点：,癌细胞的特性：具有扩散转移性能！,一、癌的特征,原发部位称为原发癌，转移部位称为继发癌。,体外生长的正常细胞经转化变成了具有癌细胞属性的细胞称为转化细胞(transformed cells)。,培
3、养中的正常仓鼠胚胎细胞及其转化细胞的SEM照片 腺病毒转化细胞，表面出现圆泡，细胞趋向排成多层,二、癌细胞的几种主要特点,癌细胞所表现出的一些属性图解,生物化学变化：质膜的化学组成改变产生新的膜抗原质膜结构发生变化分泌多种蛋白质水解酶纤连蛋白分泌量减少,细胞外形改变：微绒毛、丝足和片足缩回表面圆泡增加细胞外形变圆,细胞结构改变：细胞骨架结构紊乱高尔基体成分变化,生理变化：无限分裂接触抑制现象丧失生长因子需求量降低贴壁性下降易于被凝集素凝集,核异常：明显变大形状改变核型明显异常,细胞质,细胞核,癌是由一个正常细胞突变而来，能引起细胞癌变的物质称为致癌剂(carcinogen)。,第二节 癌的发生
4、与致癌剂,一、致癌剂的性质,1、物理致癌剂,根据其性质大体上可分为3类：,3、生物致癌剂,2、化学致癌剂,主要指各种致癌辐射(放射性电离辐射、X-射线、紫外线等),无机物：砷、石棉、铬、镍、镉化合物等； 有机物：苯、联苯胺、杂环烃、煤焦油、黄曲霉素(aflatoxin)、亚硝胺、烟碱(尼古丁)(nicotine)等.,致癌病毒(oncogenic virus)或者肿瘤病毒(tumor virus),1966年，Rous因此获得诺贝尔奖！,1911年，Rous提出了病毒致瘤的观点 Rous肉瘤病毒(Rous sarcoma virus或avian sarcoma virus),二、肿瘤病毒,DN
5、A肿瘤病毒,RNA肿瘤病毒,反转录病毒(retrovirus)：RSV,猿猴空泡病毒40SV40,(Simian vacuolating virus 40),SV40的5个基因定位图图中表明了早期和晚期mRNA转录和DNA复制起始点,反转录病毒的生活周期,细胞癌变是由病毒基因组中的癌基因(oncogene)引起的，反转录病毒的癌基因原为细胞基因组的成分。 如果癌基因受到阻遏，细胞正常；一旦这种阻遏被打破，细胞就恶性转化。 致癌剂能激活这种潜在的内源病毒癌基因。,第三节 癌基因学说的创立, Huebner,R.&Todaro,G, 1972,Huebner和Todaro获得诺贝尔奖,癌基因学说(
6、oncogene theory),存在于细胞基因组中的癌基因细胞癌基因(c-onc ) 存在于病毒基因组中的癌基因病毒癌基因(v-onc),病毒癌基因与细胞癌基因 在进化上具有同源关系又有区别：,src基因:,(细胞中),(病毒中),RSV病毒的基本结构和v-src癌基因,慢性反转录病毒,急性反转录病毒,病毒癌基因,RSV病毒基因组图解 (A) 鼠类白血病病毒与RSV反转录病毒基因组结构比较；,使细胞的粘着性丧失, 易于发生播散和转移,蛋白激酶活性,v-src,细胞癌变,Table 1 Recessive oncogenes used in the search for paralogues,
7、表 一些癌基因的性质和功能,细胞癌基因,与促进细胞增殖有关的、具有引起细胞癌变潜能的基因,不可缺少,个体发育、细胞增殖、组织再生等,原癌基因(proto-oncogenes)：,癌基因(oncogenes)：,突变的原癌基因,显性基因,15以上的人类癌症患者：由肿瘤病毒引起。,第四节 癌基因产物的转化作用机制,一、病毒癌基因的转化作用,病毒感染细胞后，其基因组整合到宿主DNA中，病毒基因组不单独复制，而将细胞转化为恶性细胞,（一）DNA病毒,受纳细胞,病毒基因组进入细胞后，不整合到宿主细胞基因组中，而是单独不受节制地增殖，直至导致宿主细胞裂解，释放出新的病毒粒子,非受纳细胞,良性生长,乳多孔病
8、毒感染受纳细胞和非受纳细胞的区别图解,恶性肿瘤(癌),细胞增殖被阻断,同抑癌基因产物-Rb蛋白和p53蛋白结合，使它们失活，从而使细胞发生癌变,DNA病毒激活细胞增殖,SV40病毒T抗原的致癌机理图解,（二）RNA病毒,反转录病毒,慢性反转录病毒,急性反转录病毒,感染细胞后不引起细胞转化，只是从细胞表面出芽繁殖后代,比前一类多了一个癌基因，能引起细胞转化,(Src蛋白, Tyr激酶),RSV病毒中v-src基因的致癌机制图解,癌基因蛋白产物：在功能上都是对细胞生长和分化有调节作用的蛋白质。,（三）癌基因蛋白的种类,根据它们的作用性质可归纳为4类：,1、蛋白质激酶,3、核癌蛋白,2、生长因子和生
9、长因子受体,4、转录因子、信号传导器等,能使蛋白质磷酸化的一类酶，如p60src蛋白： 可把磷酸基加接到Tyr的R侧链的OH基上。,1、蛋白质激酶,有许多癌基因的表达产物均为酪氨酸激酶，如src、yes、fgr、abl、fps、fes和ros等。,2、生长因子和生长因子受体,生长因子受体与生长因子结合激活受体蛋白激酶区示意图,激酶区,C-myc ski B-lym c-myb c-fos等,3、核癌蛋白,癌蛋白(oncoprotein),某些癌基因,核内,癌蛋白,与细胞分裂有关的基因结合,影响基因的复制和转录,促进细胞有丝分裂,直接与DNA结合,c-myc癌蛋白,使DNA连续复制,Burkit
10、t淋巴肉瘤,核内,4、转录因子、信号传导器等,转录因子：促进转录起始复合物的形成，启动基因表达,信号传导器：传导细胞增殖信号，促进细胞分裂,二、原癌基因的激活与细胞癌变,据鉴定，人体中大部分肿瘤并不是由病毒引起的。正常细胞中虽也存在着原癌基因，但其活动要受到严格的精密控制，其编码产物是细胞生长和分化所必须的，不会引起癌症。,然而，当原癌基因发生了变化，产生了超出细胞活动所需要的产物，即可引起细胞癌变。原癌基因的这种变化称为原癌基因的激活。,参与调控细胞生长和增殖的7类蛋白质这些蛋白质的突变体形式的表达，产生癌。正常情况下，这些蛋白质促进细胞的生长。突变改变了它们的结构和表达，从而产生了处于活动
11、状态的癌基因。 (自Lodish,H.,et al.,2004),原癌基因的活性及其在细胞内的定位分布图解,PDGF受体 EGF受体 (erbB) M-CSF受体 (fms),Ras蛋白 (H-ras) (N-ras) (K-ras),Src蛋白激酶 (src),PDGF (sis) EGF M-CSF,生长因子,(fes),(raf),甲状腺素受体 (erbA),GTP-结合蛋白,生长因子受体通过Tyr特异性蛋白激酶活性起作用,膜/细胞骨架关联的Tyr特异性蛋白激酶,胞质Tyr特异性蛋白激酶,类固醇类生长因子受体,Ser/Tyr特异性蛋白激酶,核蛋白,(myc) (fos) (jun),（一
12、）原癌基因的激活途径,1、原癌基因突变,2、染色体重排,3、基因扩增,每个基因要发生10-6自然突变,原癌基因的三种激活途径的模式图解,产生过量的正常蛋白,邻近的增强子造成过量正常蛋白的产生,与活跃转录的基因融合，产生过量的融合蛋白；或融合蛋白过分活跃,过分活跃的蛋白 (数量正常),原癌基因,基因 扩增,染色体重排,序列缺失 或点突变,北京肿瘤研究所也证明胃癌是由原癌基因的点突变造成的,点突变,不同乳腺癌的插入突变位点,插入突变,癌细胞的染色体变化（原癌基因myc扩增的荧光染色）(A) 由多副本c-myc基因组成的双微小染色体；(B) 多副本c-myc基因在染色体中组成匀染区.,双微小体,染色
13、体匀染区,基因扩增,慢性骨髓白血病中染色体的变化图解,染色体重排,B细胞Burkitt淋巴瘤的染色体易位情况 因第8号与14号染色体发生片段易位，使c-myc基因由8号染色体转移到14号染色体的部分抗体重链基因处，导致Myc转录因子在淋巴细胞中过表达，长成淋巴肉瘤。（自Lodish,H.,et al.,2004）,染色体重排,（二）细胞癌变是多次基因突变的渐变过程,人体：41010个细胞,人的一生要进行1016个次细胞分裂,人的每个基因要发生10-6次自然突变,人的一生中每个基因会有1010突变几率,虽然癌症起始于一个细胞突变，但是这个突变细胞的后代必须经过几次突变，才能形成癌症。,细胞发生癌
14、变不是不可避免的,人结肠癌的发生和转移机理一个上皮细胞的抑癌基因APC发生突变，细胞分裂，形成一团良性瘤细胞息肉。随后，细胞发生多次突变，有的瘤细胞侵入血管，发生播散，形成了癌。(自B.Vogelstein和K.Kinzler),癌症的渐进发生过程需要几年的时间,内因的作用,外因的诱发,原癌基因的激活：细胞癌变 抑癌基因的失活：细胞癌变,致癌剂：剂量积累效应,一个正常细胞逐步转变为一个癌细胞的变化过程图解,致癌物质潜伏期与胆囊癌的关系,年龄与癌变几率的关系,癌症的发病率随年龄的增长而提高(是年龄的35次方),生育与乳腺癌的关系,肿瘤的大小与病人死亡的关系,不同癌症的年死亡率比较,正在杀伤肿瘤细
15、胞的T细胞,肿瘤细胞,T细胞,免疫监控系统：随时扑捉和杀灭癌细胞,不同国家之间一些常见癌症的发病率差别,第五节 抑癌基因,除原癌基因外，细胞中还有另一类基因与遏制细胞增殖有关，这类基因的缺失或失活，也可引起细胞癌变，这类基因称为肿瘤抑制基因(tumor suppressor genes)或抑癌基因(antioncogenes)。,迄今，已发现有许多种与肿瘤发生有关的抑癌基因，它们分别在细胞信号传递途径的不同环节上发生作用。,原癌基因只要有一个基因副本突变，即可导致细胞转化； 抑癌基因是隐性基因，需要有两个等位基因均发生突变失活，才能引起细胞癌变。,在正常细胞中，两类基因协调配合，共同维持细胞的
16、正常增殖活动。,抑癌基因与原癌基因不同之处：,早在1968年，Harris在实验中发现，把瘤细胞与正常二倍体细胞融合成杂交瘤细胞不再显示瘤细胞的恶性表型，将其接种到适当的宿主体内，亦不再生瘤。这种细胞在体外传代培养中，大部分要发生分化和衰老。,一、抑癌基因的发现,1、瘤细胞杂交实验的启示,但是其中有少数细胞在传代过程中发生染色体丢失现象，当某一特定染色体丢失后，杂交细胞又重新出现恶性表型。,有的学者又进一步证明，如果把人的11号染色体导入Wilms瘤（肾癌）细胞中，则瘤细胞又可变为正常细胞。,表明：肿瘤细胞的恶性生长与某条染色体上特定基因的丢失有关。这种基因的丢失与原癌基因的激活一样，能使正常细胞转化为癌细胞。,可见：在二倍体细胞中可能存在有抑制癌变的隐性基因，当两个基因副本都缺失或失活时，细胞即发生癌变。于是，便产生了抑癌基因的初步概念。,在儿童眼中发生一种罕见的肿瘤，称为成视网膜细胞瘤(retinoblastoma)，这种肿瘤是由视网膜中神经前体细胞癌变产生的。,
