大容量注射剂生产管理和验证

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1、大容量注射剂生产管理和验证丰原药业沈菊平 2011-071内容1大容量注射剂简介2无菌药品GMP基本原则3大容量注射剂生产管理要点4大容量注射剂生产过程控制5大容量注射剂验证6小结2一、大容量注射剂简介 大容量注射剂（LVP）l最小包装容量在50ml（含50ml）以上的注射剂 。 国外：大于等于100ml 包装形式输液产品图示l玻璃瓶l塑瓶l软袋 工艺简介3 关键特性l无菌制剂l无热原或细菌内毒素l无不溶性微粒l高纯度 最终灭菌工艺待灭菌物在最终容器中或带有包装的状态下进行灭菌，并 可测定或计算出灭菌后微生物杀灭量的灭菌方法。无菌药 品通常要求在可是实现SAL在10-6以下的条件下进行最终灭

2、菌。4二、无菌药品GMP基本原则 第3条应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染，生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 第5条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区5 第6条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。 第7条应根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污

3、染的风险EU GMP ANNEX 1 2008,2 也有类似的原则要求（Principle and General ）6WHO2010 对无菌药品要求7三、LVP生产管理要点 质量影响因素分析人员厂房设施 环境控制设备物料 工艺8外源性影响因素内源性影响因素人员-(1)人员培训 所有无菌药品生产应该由经培训的人员操作。无菌药品生产管理者应有相关的知识，在无菌药品的制备中有实际的和理论的经验，在微生物学方面经过适当的培训。 只有经过批准，经过专门培训的人员方可进入无菌操作区内，无论何时均需遵守这个原则。9人员-(2)合理的更衣程序 只有更衣培训，经过考核并衣着适当的人员方可进入无菌 操作区。 对

4、人员更衣定期监控并进行趋势分析，以确保进入无菌区 的所有人员是“会穿无菌衣”的。 有条件的话，QA部门应摄下每个人的更衣程序并加以保 存，作为染菌的研究资料，定期进行检查。10人员-(3)洁净区行为规范 尽量减少进入洁净区的人数和次数。 仅用无菌工器具接触无菌物料 缓慢和小心移动 保持整个身体在单向气流通道之外 进入关键区域后应定期检查着装，尤其在进行动作幅度较大的操作之后应确认头套、脚套是否穿戴紧密。11人员-(4)洁净区行为规范 人员在进入无菌区域前应用无菌的消毒剂消毒双手，待消毒剂 挥发干后方可进入无菌区域。 每次接触物品后应对双手进行消毒，晾干后进行下一步操作。 即使没有接触任何物品，

5、也应定期对双手进行再次消毒。 用不危害产品无菌性的方式进行必要的操作。 在关键区域的任何情况下，人员间应保持一段距离，人员的着 装（包括无菌手套）不可相互接触。 在关键区域中的任何时候，双手都不应接触地面。如果不小心 接触了地面，那么必须立即返回更衣室内更换手套后方可进入 关键区域。 （洁净区行为）12厂房设施、设备-(1)厂房：布局合理 HVAC系统 应设计良好并经过验证、定期再验证且实施良好的维护措 施。 应保持持续稳定运行，停机超出规定时间后，应重新进行 确认。 本身不应成为洁净区的污染源。 考虑定期或不定期对全部或局部进行熏蒸消毒。 应慎重考虑消毒必要性、消毒剂残留的清除方式以及消毒

6、剂对系统尤其是密封材料可能的腐蚀性。 HEPA 过滤器的定期检漏，过滤效率达99.97%以上13v设高效过滤器的面积为1米2，从送 风口到被保护面的距离为2.5米， 按送风速度0.45米/秒计v每小时送风量相当的换气次数：0.45米/秒3600秒1米2=1620米31620m3(1m22.5m)=648次/时v乱流100级，一般30-50次/小时v层流百级-乱流百级：差别大！ 1米2.5米工作面0.45米/秒厂房设施、设备-(2)14层流与高效送风比较厂房设施、设备-(3)洁净区压差控制 通则第五十一条： 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差不低 于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别

7、的不同功能区域（ 操作间）之间也应保持适当的压差梯度原98版GMP规定：空气洁净度等级不同的相邻房间之间的 静压差应大于5 帕。 WHO、EU、FDA、PIC/S等完全一致，对于无菌生产，明 确规定“不同级别的相邻房间之间的压差应为10-15帕斯卡” （指导值）。 新标准和国际标准一致。15厂房设施、设备-(4) 设备应适用于产品的生产，易于清洁、消毒或灭菌，宜使 用CIP/SIP系统进行在线的清洁、消毒处理。 设备应避免产生死角，并合理布置和安装。 关键参数应安装控制和记录仪表，并应进行校准。 无菌区的设备应尽可能采用密闭系统。 设备应在确认的范围内使用。 共用设备应有防止交叉污染的措施。

8、在现实和可能条件下，生产设备及辅助装置的设计和安装方式，应便于在洁净区外操作、保养和维修。环境控制环境控制17防虫滤器新风高湿排风除湿干燥风化学转轮除湿机初效中效 多叶调节阀送风机新风送风管表冷器加热器排风熏蒸排气铝板网风口回风表冷器高 效 过滤器高效过滤 中效过滤低噪音风机循环回风 帘 膜A级区B区=无菌控制 C=万级区回风10万级区HHCCCCA级区D区：清洗区洁净度级别和监测洁净级别分为A/B/C/D18洁净级别标准洁净 级别悬悬浮粒子最大允许许数/米3 At rest 静态态In operation 动态动态 Grade 0.5m 5.0m 0.5m 5.0m A3 520203 52

9、020 B3 52029 352 0002 900 C352 0002 9003 520 00029 000 D3520 00029 000不作规规定Not definedWHO 2007 A、B区的5.0粒子静态均为1；5.0粒子动态 分别为 1及2000.我国新版GMP、EU -GMP、WHO-GMP 2009建议议稿标标准一致。 19级别b浮游菌 CFU/m3沉降碟 （90mm） CFU/4小时c接触碟 （55mm） CFU/碟5指手套 CFU/手套A 1 111 B10555 C1005025 D20010050表1：微生物污染限度a： a.表中各数值均为平均值。 b.洁净区四个等级的

10、悬浮微粒分类标准单独列表。 c.单个沉降碟的暴露时间可少于4小时。 Individual settle plates may be exposed for less than 4 hours. 1碟 4h = 2碟2h 我国新版GMP、EU -GMP、WHO-GMP 2009建议稿标准一致。 洁净区微生物限度20和ISO洁净级别关系表ISO14644-1允许设置中间级别A级： 5 ISO4.8级，按ISO14644-1计算后得18.45粒/米3 ，结合仪器电子 噪声，取20粒/米3 ，用于与B级区别；0.5m粒子取ISO 5的数值，否则欧 美不统一。 FDA不测试5粒子，认为0.5已能满足要求

11、。 B级：为ISO 5 2900为欧盟标准 与 WHO的2930 区别不大，我国级别采用了EU的标准。洁净洁净 级别级别悬悬浮粒子最大允许许数/米3 静态态动态动态 0.5m5m0.5m5m A级级3520/ISO520/ISO4.83520/ISO520/ISO4.8 B级级3520/ISO5293520002900 C级级352000/ISO72930352000029000 D级级3520000/ISO829300不作规规定不作规规定CGMP-2004 CGMP-2004 标准标准1000级/ISO635200/ISO6USP 321116表一 Clean rooms are maint

12、ained under a state of operational control on the basis of dynamic (operational) data 洁净间 保持动态标 准 CGMP-04 USP 32FDA标准： ISO5；ISO6 ISO7；ISO821CGMP-2004 微生物a.所有级别均以有生产活动时，在靠近物料产品暴露点测试的数据为基础。b.ISO 14644-1 对不同工业领域的洁净室采用统一的微粒浓度标准。ISO 5相当于 100级并与欧洲标准的级大体相当。c.数据表示建议的环境质量水平。企业也可根据操作或分析方法的类型确定微生物 纠偏措施标准。d.可根据

13、需要，增加沉降碟数。e.100级(ISO 5)环境的样品，正常情况下应无微生物污染。 洁净级别a (0.5m 粒子/ft3)ISO 级别b 0.5 m particles/m3浮游菌 纠偏限度c (cfu/m3 )沉降菌 纠偏限度c,d (90mm; cfu/4h) 10053,5201e1e1000635,2007310,0007352,000105100,00083,520,00010050微生物指标同B级微生物指标！？以为FDA标准低于欧盟，是一种误解！环境监测 洁净区应制定系统的环境监测方案，包括动态监测和静态监测。 关键项目：悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。 取样计划的影响因素

14、：产品类型、生产过程、设施/工艺设计、生产密度、人为干扰、环境监测历史数据等。 取样点的选择主要取决于洁净室的设计和生产要求。环境监测计划案例。环境监测动态标准。23洁净区的验证和监测1、A级区确认时的采样量不少于1m32、洁净区的动态监测悬浮粒子的动态监测关键操作的全过程，对A级区进行粒子监测A级区的监测频率、取样量，及时发现人为干预、偶发事 件及任何系统的破坏B级区：类似于A级区，采样频率、采样量可以调整C级区：质量风险管理原则确定D级区：一般不作要求对于C/D级区的自净时间应达到规定要求 参考无菌药品附录第十条24洁净区验证取样量及取样点 ISO14644-1 B.4.2 节有明确的采样

15、量的计算公式： 采样量（升）=(20/级别中最大粒子限度）1000，显然对 于A 级，采样量为(20/20)1000 = 1 米3从上式中可见，级别要求越低，取样量就越小 取样点数由B.1.1公式：取样点数 NL = A ，A为洁净区面积，例如10米5米的区 域，取样点应为8（取整数）取样点均匀分布，位于工作面高度注意：这里仅指在洁区划分时加以采用25物料控制-(1) 物料供应商确认时应重点评估供应/生产商的无菌保证体系。 特别注意包装完整性，发现外包装损坏或其它可能影响物料质量的问题，应进行调查和记录。 内包材的设计及选择要考察相互的匹配情况，通过试验评估产品包装的密封性，以充分保护产品在贮

16、存期的无菌状态。26物料控制-(2) 应对原辅料、内包材的微生物、内毒素进行监测和控制。 取样时应避免取样过程对物料造成污染。 检验应严格按SOP进行，并有适当的操作规程或措施，确保每一包装内的原辅料正确无误。 物料的传递方式应经过验证，证明可以有效去除物料内包装表面的微生物或尘粒。 传递方式不应对物料本身产生不良影响。27工艺控制-(1)清洁工艺 清洁方法应经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。 无菌区最终清洗、消毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量标准。 最终清洗后包装材料、容器和设备，在贮存过程中应有防止二次污染的措施。 应尽可能缩短清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。28工艺控制-(2)灭菌工艺 有的灭菌工艺都应经过验证。应尽可能采用热力灭菌法。 灭菌工