四环素类及氯霉素

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1、 四环素类及氯霉素类药理教研室 Tel:0373-3029101学习目标1.掌握四环素类药物的抗菌作用特点和不良反应；掌握氯霉素类药物的不良反应。2.熟悉米诺环素和多西环素的作用特点。3.了解四环素类和氯霉素类药物的作用机制。概述为广谱抗生素,具有快速抑菌作用。1.大多数革兰氏阳性菌2.大多数革兰氏阴性菌3.立克次体、衣原体、支原体4.四环素对螺旋体和阿米巴原虫等尚有抑制作用。 药物分类天然品:四环素 土霉素 金美素 地美环素半合成品:强力霉素（多西环素）、二甲胺四环素（米诺环素）、美他环素等四环素类氯霉素（chloramphenicol)甲砜霉素(thiamphinicol)氯霉素类天然品:

2、四环素 土霉素 金美素 地美环素半合成品:强力霉素（多西环素）、二甲胺四环素（米诺环素）、美他环素等四环素类四环素类四环素类氯霉素（chloramphenicol)甲砜霉素(thiamphinicol)氯霉素类第一节 四环素类一、共同特性1.化学结构基本相同,均为氢化骈四苯的基本母核。2.是酸、碱两性的晶体物质,能和酸或碱结合 ，为不 溶性盐类。碱性溶液易破坏,酸性溶液稳定。一般常 用盐酸盐。3.抗菌谱基本相同,对不同菌株,敏感性有差异。结构来源四环素类药物的基本结构：氢化骈四苯同系物取代基位置（天然品）土霉素-OH，-H（5）多西环环素 米诺环诺环 素 美他环环素-OH，-H；-CH3 ，-

3、H -H，-H；-（CH3）2 -OH，-H；=CH2（5；6） （6；7） （5；6）不同品种的药物为环上5、6、 7位上取代基团不同 二、体内过程1.经胃和小肠吸收,口服吸收不完全。不同品种生物利用度差别较大。2.食物或金属离子与四环素络合，减少其吸收。3.与H2受体阻断剂、碱性制剂和抗酸药同用,降低四环素的溶解度,吸收减少。Fe2+、Ca2+ Mg2+、Al2+4.多西环素和米诺环素半衰期较长。5.除脑脊液外,分布广泛，胆汁中浓度为血药浓度的10-20倍。可沉积于新形成的骨骼和牙齿中。6.多经肾排泄（20%-25%）。三、抗菌谱G+ 菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球菌、炭疽、破伤风、产气

4、杆菌 G- 菌：脑膜炎球菌、大肠、痢疾、肺炎杆菌、流感杆菌、布氏杆菌 四体：支、衣、立克次体、螺旋体某些原虫：阿米巴阿米巴原 虫四、抗菌作用特点1.为快速、广谱抑菌剂，对G+的抗菌活性较G-为高。3.药物的抗菌活性为:米诺环素多西环素美他环素地美环素四环素土霉素4.土霉素主要用于治疗肠内阿米巴病，金霉素已被淘汰，仅保留外用制剂，用于治疗结膜炎和沙眼。五、抗菌机理1.药物必须进入菌体内才能发挥作用。G+:药物进入细胞内的机制尚不清楚G-菌:药物先被动扩散再主动转运2.作用于细菌核蛋白体30S亚 基, 阻止氨基酰tRNA进入A 位结合,抑制肽链延长和蛋 白质合成。3.使细胞膜通透性改变,胞内 物质

5、外漏,抑制DNA复制。六、耐药性及机制1.耐药菌株日益增多，天然品之间有完全交叉耐药性。2.对天然四环素耐药的细菌对半合成四环素可能仍敏感。 耐药机制细菌核糖体保护蛋 白基因（tetM)表 达增强染色体突变细胞 壁外膜的OmpF外 膜孔蛋白减少细菌产生泵出 基因和灭活酶七、临床应用对立克次体(恙虫病、斑疹伤寒)、衣原体、支原体感染、某些螺旋体感染等有特效，可作为首选 。治疗G+和G-菌引起的感染。由于耐药菌株增多, 目前只作为兔热病、布鲁菌病、霍乱、幽门螺旋杆菌引起的消化性溃疡、肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿及牙龈卟啉单胞菌引起的牙周炎等首选药之一。治疗肠内阿米巴病（阿米巴痢疾）土霉素疗效

6、在本类药物中较优，肠外阿米巴病无效。随着耐药菌株的增加，四环素已不作首选，多西环素是本类药物的首选药。局部刺激:胃肠道刺激、肌注刺激性大、静注发生静脉炎。二重感染:婴儿、老年人、体弱者、合用糖皮质激素者多见。假丝酵母菌感染（鹅口疮和肠炎）、难辩梭状杆菌感染（伪膜型肠炎）八、不良反应对骨、牙生长的影响（恒牙永久性棕色色素沉着）其它（过敏反应、前庭反应和肝肾功能损害）哺乳期妇女 和8岁以下 儿童禁用重度四环素牙多西环素（doxycycline）1.口服吸收快而完全、不易受食物影响，但易受抗酸药或金属离子的影响。2.有显著的肝肠循环，T1/2长达14-22小时。3.大部分药物从肠腔排泄，肠道中的药物

7、多以无活性的结合型存在，很少引起二重感染。仅少量药物经肾排泄，肾衰时肠腔排泄的量增加，故肾衰者也可使用。4.抗菌谱与四环素相似，抗菌活性比四环素类强2-10倍，具有强效、速效和长效的特点。是四环素类药物中的首选药。特别适合于感染伴肾衰者、胆道感染者。也可用于酒糟鼻、唑疮、前列腺炎和呼吸道的感染。5.有胃肠道刺激症状。（口服时，多饮水并保持直立体位30min以上避免引起食管炎）6.易致光敏反应。药物的光敏反应药物的光敏反应是用药后，机体暴露于阳光中，皮肤对光线 产生的不良反应，包括光毒性反应和光变态反应两大类。光毒性反应系指药物吸收的紫外光能量在皮肤中释放，导致皮肤损伤。 光毒性反应是一种非免疫

8、性反应。任何个体只要存在某种光敏物，再经 过适当波长(UVA或UVB)和时间的光照后即可发生反应。皮肤暴露部位 呈日晒斑或日光性皮炎症状：刺痛感、红斑、水肿甚至水疱、大疱，继 之脱屑、色素沉着，甚至可发展到非照射部位。发病急，病程短，消退 快，病变主要在表皮。此是由于光敏物到皮肤后，因光动力作用而发生 能量传递，产生光化学反应所致。v光变态反应是一种迟发性变态反应，发生于少数过敏体质的人，系指药 物吸收光能后呈激活态，并以半抗原的形式与皮肤中的蛋白结合，形成 的药物-蛋白质结合物经表皮的郎格尔汉斯细胞传递给免疫活性细胞，引 起过敏反应的作用。病情反复发作，病变部位主要在真皮。v前者的发病时间通

9、常较短，一般在光照24h左右或更短时间内即可发生 ，而后者的发病时间则相对较长，且有一定的潜伏期v光毒性反应与光变态反应临床上不易区分，两者之间可相互转变，也可 以同时并存。米诺环素1.对耐药菌有效，尤其MRSA和强力霉素耐药菌对本品仍敏感，抗菌活性最强。2.口服吸收完全、不受食物影响，但受抗酸药或金属离子的影响。脂溶性高于多西环素，组织 穿透力强，分布广， T1/2长（14-18小时）3.可引起特有的可逆性前庭反应。用药期间不宜从事高空作业、驾驶、机器操作等。第二节 氯霉素类氯霉素棕榈氯霉素口服胰脂酶水解释放出氯霉素氯霉素棕榈氯霉素口服胰脂酶水解释放出氯霉素氯霉素（chloramphenic

10、ol)一、体内过程 1.口服吸收良好、消除半衰期2.5h,有效血药浓度可维持6-8h。2.分布广，易透过血脑屏障，脑脊液中的浓度达血药浓度的45%-99%，肝内与葡萄糖醛酸结合（ 90%）而失效，大部分从肾排出，在泌尿系统能达到有效的血药浓度。与核蛋白体50S亚基上的肽酰基转移酶作用位点可逆性结合，阻止P位上肽链的末端羧基与A位上的氨基酰tRNA的氨基发生反应，从而阻止肽链的延伸使蛋白质合成停止。但抗药性发生慢,较少,可自动消失。主要是通过突变、结合和转导机制获得耐药基因。二、抗菌机制及耐药性三、抗菌谱1. 广谱、抑菌 2.对G- 菌作用强，特别是对伤寒杆菌、流感嗜血杆菌、厌氧菌、百日咳杆菌的

11、作用比其它抗生素强。 3.对立克次体、沙眼衣原体、肺炎支原体有效 4.对G+的作用不如青霉素和四环素。四、临床应用1.全身应用:可用于敏感菌所致伤寒、副伤寒；厌氧菌感染 ，尤其是累及中枢神经系统的严重感染和耐药菌引起的严重感染、立克次体等引起的严重感染。2.局部应用：治疗敏感菌所致的眼、耳部等 浅表感染 。用药2-3周 用药后6天 内退热。一般不作首选(氟喹诺酮类、第三代头孢菌素）1.造血系统的毒性（1）不可逆的再生障碍性贫血（与用药量和疗程无关）。 （2）可逆的造血功能紊乱：较常见，发生率和严重程度与剂量和疗程有关，主要表现：贫血、白细胞和血小板减少，血红蛋白减少 。五、不良反应 2.灰婴综

12、合征：循环衰竭、呼吸困难、进行性BP下降、皮肤苍白和发绀。3.其它：过敏反应、二重感染和胃肠道反应。一般发生于用 药后2-9天六、注意事项1.定期检测血象2.药物的相互作用：氯霉素抑制肝药酶活性，可减少华法令、甲苯磺丁脲、苯妥英和氯磺丙脲的药物代谢，使之血药浓度增高；使用利福平或长期使用苯巴比妥则促进氯霉素的代谢，降低后者疗效。3.其它慎用者：肝肾损害、GS-6P脱氢酶缺陷者，婴儿、孕妇和哺乳期妇女。甲砜霉素v抗菌谱与氯霉素基本相似v血中游离药物较高v与氯霉素有完全交叉耐药性v适应证与氯霉素相同，主要用于轻症感染v副作用少见v未见用药引起再生障碍性贫血的报道， 甲砜霉素化学结构氯霉素化学结构思考题1. 四环素体内过程的特点是什么？ 2. 四环素和氯霉素的主要不良反应 3. 多西环素、米诺环素的特点。 4. 何谓二重感染？