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1、美国FDA药物审批主讲人：李兆阳(Zhaoyang Li) 化学博士、律师 美国翰宇国际律师事务所 Squire, Sanders & Dempsey LLP 001-415-393-9885Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.FDA药物审批的基本法律食品、药物及美容物品法（Food, Drug, and Cosmetic Act）第5章第505分章联邦政府法规（Code of Federal Register)第21章第 312、第314和第514分章Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.FDA药物申请的基本种类研究性药物申请 (Inv
2、estigational Drug Application)新药申请(New Drug Application)生物药物许可申请DNA类药物（virus plasmid, etc)血清制品毒素（toxin）和毒素抗体（antibody）饱含或少于40个氨基酸的合成多肽类药物关键是临床试验(Clinical Trials)试验对象的风险大Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.临床试验 第一期临床试验(Phase 1 clinical trial) 确定人体代谢机制和药学行为(20-80个对象)，了解 增加药剂量的副作用，以及（如果可能）有效性 为后面的临床试验作准备 第
3、二期临床试验(Phase 2 clinical trial) 对照试验(Controlled clinical trial)，以确定药物对某 项疾病的有效性，并确定该药物的短期副作用及风 险，几百个试验对象 第三期临床试验(Phase 3 clinical trial) 扩大试验，确定有效性及安全性数据，以进行效益/ 风险评估Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.临床试验 控制试验的方法 安慰剂对照试验(placebo concurrent control) 剂量对照试验(dose-comparison concurrent control) 非治疗对照试验(no-t
4、reatment concurrent control) 积极治疗对照实验(active-treatment concurrent control) 病史对照试验(historical control)Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.FDA药物申请的基本组织结构(1)FDA(2)内部审查委员会(Institutional Review Board) (IRB)(3)药物申请方(Sponsor)(4)药物临床试验研究人员(Investigator)(5)药物临床试验对象(subject)(1) 需要保护的对象Squire, Sanders & Dempsey L.
5、L.P.FDA药物申请的基本组织结构 IRB 功能：确保临床试验的安全性与临床试验对象的权 益 利益必须基于临床试验对象本身的直接利益 不能基于对社会的利益 不能是远期利益 组成：至少5人，必须有一位非科学背景的成员（一 般是律师或商业人员、必须有一位具科学训练的成 员） 职责：审批并持续审查每一项临床试验(功能与职责 相当于FDA，但立场必须独立与专业) 利益冲突 临床试验人员不能成为IRB成员Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.FDA药物申请的基本组织结构 临床试验研究人员 技术训练和背景 简历要提交FDA 利益冲突问题 与临床试验相关的财务必须公开 与申请方之
6、间的财务安排与临床试验结果无关 临床试验人员在申请方无相当的利益（包括股票等小 于25,000元） 保证临床试验结果公正可信Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.FDA药物申请的基本组织结构 临床试验对象 临床试验对象必须同意(Informed consent) 解释药效 解释风险 紧急情况下可以免除同意 有立即死亡风险 同意无法获得 比如病人昏迷等Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.临床试验申请 临床试验申请 Form FDA-1571 标明IRB会持续审查临床试验 临床试验介绍及总体计划 药物活性物质 前期人体经历 总体试验计划 包含药
7、理机制，可治疗疾病，下 一年度临床试验种类，总体试验方法，所需试验 人数，基于动物试验的各类风险Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.临床试验申请 试验人员手册（Investigators Brochure) (IB) 药物分子式、结构 动物和人体药理、毒理效应 药物动力学和生物排解如代谢机理等 已知对人体的安全性和有效性 根据现有有关该药物或相关药物的经验描述可能 的危险性、副作用并提出相关的处理方法Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.临床试验申请临床试验蓝本(Protocols) - 每项临床试验必须有一个蓝本 ，包含该临床试验的目的和
8、目标每一个试验人员及其资质(含简历)，试验场所及设施， IRB每一个成员的姓名地址试验病人的选择标准及大略人数临床试验研究设计，包括控制组设计以及对源于试验对 象、试验人员、以及试验分析人员的偏差的控制决定剂量的方法、最大剂量以及试验对象的用药期描述临床试验程序、实验测试、以及其他该药药效及控 制试验危险的方式Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.临床试验申请 药物化学、制造程序以及药物鉴定、质量、纯度的控制 药物描述，包含 化学、物理、生物特性、分析方法以确认鉴定、质量、纯度 ，试验过程中的稳定性 药物产品，包含 所有的组分，非活性物几其可能的替代品 药物成分的含量
9、及可能的变动 药物产品的制造、包装厂的描述，药量的可接受上下限，分 析方法以确认鉴定、质量、纯度，试验过程中的稳定性 有关安慰剂组成、制造以及控制的简单描述 标签 环境影响评估或者声明环境影响甚微Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.临床试验申请 药理和毒理信息 已有的经历 其他信息 药物依赖性及可能的滥用 孩童使用的有效性与安全性 其他Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.临床试验申请FDA收到IND之后30天(或者更早)，IND生效可以进行临床试验可以将试验药物送交临床试验人员临床试验年度报告试验暂停FDA发出暂停令试验对象受伤害的风险太
10、高试验人员的资质不够试验人员手册有误导性或错误，或者不完备试验对象代表性不能保证试验蓝本不充分，无法实现既定目标(第2、3期试验）修改临床试验蓝本Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.临床试验申请FDA终止令试验对象受伤害的风险太高，IND误导性或错误， 或者不完备，试验方法、设备及药物制造设备等 不能实验对象的安全，试验偏离IND，没有及时报 告负面试验经历/结果，药物被商业性买卖，IND 在非活动状态达五年以上，无令人信服的证据证 明药物安全申请方必须在30天内就上述缺失提出说明、解释如果FDA不接受该说明，申请方可以在10天内提 出听证要求IND非活动状态试验活
11、动暂停一年或一年以上两年没有试验对象进行临床试验Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.临床试验申请FDA/申请方的第二期临床试验结束会议讨论第三期临床实验药物上市前期会议(Pre-NDA Meeting)讨论临床试验未解决的问题确定有关药物有效性的研究确定还需要进行的研究以确定该药物对孩童的有效性讨论药物上市申请Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.新药申请新药申请(New Drug Application) (NDA) 总述(Summary)：NDA各种数据(有效性、安全性、药理 、毒理、代谢数据等等)及信息 标签，包括用药指南 药理类别，
12、包括药理、用途和药物的医疗作用 国外上市的历史 该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段(称 CMC) 该药物的非临床试验药理及毒理试验 该药物的人体药理动力学和生效性(bioavailability) 如果是抗感染类药物，总述相关微生物信息 临床试验数据及分析 结论，包含benefit/risk，及提出附加试验和上市后监 测手段Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.新药申请技术部分该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段 药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析质控 及生效性控制方法， 药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析质控 及生效性控
13、制方法 包含用来试验生效性和生体等同性的batch record及总制 造记录 环境影响分析非临床试验药理及毒理试验结果该药物的人体药理动力学和生效性(bioavailability)如果是抗感染类药物，总述相关微生物信息临床试验数据及分析儿童使用试验Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.新药申请样品及标签四份下列各样品：药物，药品，试验空白样品药品包装存档用副本必须包括 三份在药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段部分 的分析方法和分析 对样品的描述 12份药品标签或4份标签草案病例报告包含第二期、第三期临床试验的每一个病人的病例报告每一个已死亡和因不良反应退出临
14、床试验对象的病例报告Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.新药申请其他Right of Reference or Use：引述或使用已经提交FDA的信息的 权利，如果该信息不是新药申请人所提交的，必须获得书面授 权专利信息所有包涵药物、药物形态、药品组成、以及药物使用的专利信 息专利报告要求(FDA Forms 3542和3542a)： 新药申请号、申请方、商品名、活性成分、药性强度、剂 型、美国专利号、批准日和过期日、专利拥有人的联系信 息等等 在新药申请批准后30天内必须提出专利报告 新的相关专利必须在批准后30天之内报告FDASquire, Sanders &
15、Dempsey L.L.P.新药申请专利证言(Patent Certification) 药物专利、药品专利、药物使用专利 专利信息未提交FDA (Paragraph I Certification) 专利已过期 (Paragraph II Certification) 专利将在某日过期 (Paragraph III Certification) 该专利无效、不可执行、或者不会被本新药申请的新药 制造、销售和使用行为侵权(Paragraph IV Certification) 无相关专利 未按时提交的专利信息对后叙generic新药申请的影响 如果专利信息在专利颁布后30天后提交FDA，之前提
16、交 的generic新药申请可以不修正它自己的专利信息，之 后提交的generic新药申请必须按上述规定提交有关该 专利的专利信息Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.新药申请市场独占要求 对新化合物(NCE, new chemical entity)新药，自新药申请 批准后3年内，FDA不接受就该药物提出的generic新药申 请(505(b)(2)申请或者简捷新药申请(abbreviated new drug application - ANDA)，如果一项ANDA新药申请含 Paragraph IV Certification专利证言，则4年内不得提出该ANDA 如果一个新药申请含有新的人体
