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1、侵袭性肺部真菌感染的 诊断标准与治疗原则Quintessence11中国侵袭性肺部真菌感染工 作组王爱霞中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院感染科翁心华复旦大学附属华山医院感染科邓伟吾上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科陈文彬四川大学附属华西医院呼吸科何礼贤复旦大学附属中山医院呼吸科胡必杰复旦大学附属中山医院呼吸科姚婉贞北京大学第三医院呼吸科蔡柏蔷中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸科谢灿茂中山大学附属第一医院呼吸科施毅南京军区总医院呼吸科陈佰义中国医科大学附属第一医院感染科周新上海交通大学附属第一人民医院呼吸科徐英春中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院检验科李若瑜北京大
2、学第一医院真菌和真菌病研究中心概述n侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections,IPFI）的发病率明显上升n造血干细胞移植（HSCT）n实体器官移植的广泛开展n高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用n各种导管的体内介入、留置等nIPFI也日益成为导致器官移植受者、恶性血液 病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡 原因之一概述n为了规范我国IPFI的诊断与治疗， 制订n结合中国国情n参照欧美国家的相关诊断与治疗指南定义n侵袭性肺部真菌感染 （invasive pulmonary fungal infections, IPFI）n是不包括真菌寄生
3、和过敏所致的支气管肺部真菌感 染n分为原发性和n继发性2种类型。n引起IPFI常见的真菌主要是:n念珠菌属n曲霉属n隐球菌属n接合菌（主要指毛霉）n肺孢子菌等诊断标准IPFI的诊断因素宿主因素宿主因素临床特征临床特征微生物学检查微生物学检查组织病理学组织病理学临床诊断 临床诊断IPFIIPFI时要充分结合宿主因素，除外其他时要充分结合宿主因素，除外其他 病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。IPFI的诊断因素宿主因素宿主因素临床特征临床特征微生物学检查微生物学检查组织病理学组织病理学宿主因素n外周血中性粒细胞减少，n中性粒细胞计数0.5109/L,且持续 10
4、 d；n体温38或36，并伴有以下情况之一：n之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（10d）；n之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；n有侵袭性真菌感染病史；n患有艾滋病；n存在移植物抗宿主病的症状和体征；n持续应用类固醇激素3周以上；n有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。IPFI的诊断因素宿主因素宿主因素临床特征临床特征微生物学检查微生物学检查组织病理学组织病理学临床特征：n主要特征：n侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为 ：n早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，n数天后病灶周围可出现晕轮征，n约
5、1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或 新月征；n肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为：n两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。n次要特征：n肺部感染的症状和体征；n(2)影像学出现新的肺部浸润影；n(3)持续发热96 h，经积极的抗菌治疗无效。IPFI的诊断因素宿主因素宿主因素临床特征临床特征微生物学检查微生物学检查组织病理学组织病理学微生物学检查：n合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属 、镰刀霉属、接合菌）；n支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；n合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；n支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包
6、囊、滋养体或囊内小 体；n血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）（ELISA）检测连 续2次阳性；n血液标本真菌细胞壁成分1,3-D葡聚糖（G试验）连续2次阳 性；n血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期 血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期 诊断。血液标本各种真菌诊断。血液标本各种真菌PCRPCR测定方法，包括二步法、巢式和实时测定方法，包括二步法、巢式和实时PCRPCR技术，技术， 虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。诊断I
7、PFI的三个级别 临床诊断 IPFI确诊 IPFI拟诊 IPFI诊断IPFI的三个级别 临床诊断 IPFI确诊 IPFI拟诊 IPFI确诊IPFIn至少符合1项宿主因素n肺部感染的1项主要或2项次要临床 特征n及下列1项微生物学或组织病理学依 据确诊IPFI的微生物学或组织病理学 依据n霉菌：n肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或 球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺 组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但 血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培 养阳性时需结合临床，要排除标本污染。n酵母菌n肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌 细胞和（或）假菌
8、丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌 培养阳性，或经镜检发现隐球菌。n肺孢子菌n肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现 肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。诊断IPFI的三个级别 临床诊断 IPFI确诊 IPFI拟诊 IPFI临床诊断IPFIn至少符合1项宿主因素n肺部感染的1项主要或2项次要临床特征n1项微生物学检查依据诊断IPFI的三个级别 临床诊断 IPFI确诊 IPFI拟诊 IPFI拟诊IPFIn至少符合1项宿主因素n肺部感染的1项主要或2项次要临床特征宿主因素 临床特征 微生物学 组织病理学 确诊 临床诊断 拟诊 注：原发性者可无宿主因素，肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）
9、诊断IPFI的三个级别 拟诊IPFI临床诊断IPFI确诊IPFIIPFI IPFI 防治策略防治策略 1.一般预防 2.靶向预防 3.拟诊治疗 4.临床诊断治疗 5.确诊治疗临床特征临床特征微生物学检查微生物学检查组织病理学组织病理学宿主因素宿主因素IPFI的诊治流程临床处理程序与 策略IPFI的临床处理程序n原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以 没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和 ，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后 选择治疗（确诊治疗）。n继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在 比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤 和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗 （经
10、验治疗）或临床诊断治疗。根据危险因素 、病情严重程度与缓急推荐处理程序见文献。临床诊断治疗拟诊治疗靶向预防一般预防确诊治疗IPFI防治策略一般预防n有宿主因素特别是HSCT者，防止曲霉孢子经呼 吸道吸入是预防IPFI的重要环节n无发病时应注意保护环境n一旦有IPFI发病时应加强监测，评价和改进保 护性环境，消毒污染物包括房间墙壁，清除感染 源。n除非出现医院感染暴发流行病例，不主张使用 抗真菌药物预防。 靶向预防n当艾滋病患者n外周血CD4200/l后3个月。n当外周血CD470mm Hg）：nSMZ-TMP 2片，每8h 口服1次，连用21d；或氨苯 砜100mg每天一次顿服 + TMP 1
11、5 mg/kg 分3次口服 ，连用21d。n另选方案为：克林霉素300450mg、每6h 口服1 次伯氨喹（含基质）15mg/d口服，连用21d。侵袭性真菌感染(IFI)的治疗药 物 两性霉素B两性霉素B去氧胆酸盐及其含脂 制剂多烯类抗真菌剂，抗真菌谱包括除土曲 霉及癣菌外的多数致病真菌。适应证可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞 浆菌等引起的感染。药代动力学n几乎不被肠道吸收，需要静脉给药。n血浆蛋白结合率高，可通过胎盘屏障， 脑脊液的浓度低，血浆半衰期为24h，肾 脏清除很慢。用法与用量静脉给药，0.51mg/kg，开始先以15 mg（或0.020.10 mg/kg）给药，视耐 受情况每日或
12、隔日增加5 mg。避光缓慢 静滴（不短于6h）。n两性霉素B 制剂具有严重的肾脏毒性， 需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监 测，应避免与其他肾毒性药物合用。n另外，应注意两性霉素B在输液中的反 应，可于静滴前给予解热镇痛、抗组胺药 和输液中加用小量糖皮质激素。注意事项两性霉素B含脂制剂目前有3种制剂：n两性霉素B脂质复合体（ABLC）n两性霉素B胆固醇复合体（ABCC）亦称两性 霉素B胶质分散体 (ABCD)n两性霉素B脂质体（L-AmB），因其分布更集 中于单核-吞噬细胞系统如肝、脾和肺组织，减 少了在肾组织的浓度，故肾毒性较两性霉素B去 氧胆酸盐降低。适应证nIFI的经验及确诊治疗。n无
13、法耐受两性霉素B去氧胆酸盐的患者 。n肾功能严重损害不能使用两性霉素B常 规制剂的患者。药代动力学非线性动力学，易在肝脏及脾脏中浓集 ，肾脏中则较少蓄积，清除半衰期为 100150h。用法与用量n推荐剂量ABLC为5 mg/kg, ABCD为 34mg/kg, L-AmB为35mg/kg。n亦主张从低剂量开始逐渐增量，缓慢滴 注，如耐受性良好，滴注时间可缩短至 12h。n各种制剂的具体使用要求参见说明书。注意事项该药肾毒性显著降低，输液反应也大大 减少，但仍需监测肝、肾功能。 伊曲康唑伊曲康唑三唑类抗真菌剂，抗真菌谱包括曲霉、 念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等主要 致病真菌，对镰刀霉活性较低，
14、对接合菌 感染无效。适应证n曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆 菌等引起的确诊、临床诊断及拟诊IFI的治 疗（静脉注射剂和口服液序贯使用）。n曲霉和念珠菌感染的预防治疗（口服液 ）。药代动力学n采用-环糊精技术的口服液比胶囊剂的生物 利用度大幅提高。n蛋白结合率为99。血浆半衰期为2030h。n在肺、肝脏、肾脏、肌肉及骨骼等组织中的浓 度则比血药浓度高23倍,脑脊液中含量很低。n经肝P450酶系广泛的代谢，代谢产物经胆汁 和尿液排泄，其中羟基伊曲康唑具有与伊曲康 唑同等的抗真菌活性。用法与用量nIFI确诊、临床诊断和拟诊患者的治疗： 第12天：200mg，静滴，每天2次；第 314天：200m
15、g，静滴，每天1次，输注 时间不得少于1h；之后序贯使用口服液， 200mg，每天2次，直至症状改善及影像 学上病灶基本吸收。nIFI的预防治疗：口服液每天5mg/kg， 疗程一般为24周。注意事项n长期治疗时应注意对肝功能的监护，应 避免与其他肝毒性药物合用。n可能存在药物之间相互作用，详见说明 书。氟胞嘧啶氟胞嘧啶氟孢嘧啶类化合物，属抑菌剂。对隐球 菌和念珠菌包括非白念珠菌有良好抗菌作 用，其他真菌则多耐药。适应证敏感念珠菌和隐球菌所致的严重感染。 单独应用易导致耐药，多与两性霉素B联 合使用。药代动力学n口服生物利用度7890，达峰时间 2h。n血清蛋白结合率低。n药物广泛分布于各器官组
16、织，脑脊液浓 度可达血液浓度的50100。n清除半衰期2.44.8h，90以上以原形 自尿中排出。用法与用量n每天100150 mg/kg, 口服分4次，静滴 分24次给药。n成人一般每次2.5g,滴速410 ml/min。n肾功能不全者需减量。注意事项n监测血液和肝脏不良反应。n严重肾功能不全及对本品过敏者禁用， 孕妇慎用，哺乳妇女不宜使用。n阿糖胞苷可使本品抗真菌作用失活。n本品不宜与骨髓抑制药物同时使用。氟康唑氟康唑三唑类抗真菌剂，抗真菌谱包括念珠 菌属（主要为白念珠菌，对光滑念珠菌的 活性逐步降低，对克柔念珠菌几乎无活性 ）和隐球菌属，对曲霉感染无效。适应证n非粒细胞减少者的深部念珠菌病。n艾滋病患者的急性隐球菌性脑膜炎。n侵袭性念珠菌病的预防。药代动力学n口服迅速吸收，进食对药物吸收无影响 。n蛋白结合率低，易穿透血脑屏障。n肾脏清除，血浆半衰期为2030h，血中 药物可经透析清除。用法与用量n侵袭性念珠菌病：200400mg/d，
