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1、重度脓毒症和脓毒症休克抗生素治疗的PK/PD第二炮兵总医院呼吸及重症医学科 张睢扬 2013,9,29引言重度脓毒症和脓毒症休克患者抗生素治疗的PK/PD是一个特别受关注的问题;重度脓毒症和脓毒症休克各种病理生理的状态可能已经改变了药物的PK运行状况;重要的是为调控目的规定药物剂量的药代学研究来自于健康志愿者;ICU患者和临床稳定患者间在一些抗生素的剂量使用上可能也会出现显著性的不同。目录PK和PD的概要和联系重症脓毒症和脓毒症休克病理生理和对药物PK/PD的影响根据PK和PD原理，决定抗生素的负荷剂量和维持剂量重症脓毒症和脓毒症休克患者CRRT时的抗生素剂量根据PK/PD原理,合理使用抗生素
2、PK和PD的概要和联系药物动力学的相关参数Cmax：单一剂量后达到的峰浓度（peak concentration achieved after a single dose ，Cmax) Vd：液体的表观容积（Vd: the apparent volume of fluid），含有给 予的全部药物剂量，如在血浆中相同浓度的全部药物剂量。水溶性抗生 素的Vd与细胞外水的量相关；脂溶性抗生素的Vd与脂肪的量相关，脂 肪组织的量通常与总体重成比例；CL：清除（clearance ，CL)，药物通过代谢和分泌从机体中不可逆丧 失的定量Ct：靶目标浓度清除半衰期（elimination half-life
3、）：血浆浓度降低到一半的时间 蛋白结合（protein binding）：药物结合到血浆蛋白的部分AUC 0-24： 24小时曲线下面积（AUC 0-24 ）：0-24小时在浓度曲线 下的总面积PK/PD的概念PKPK药代动力学：是研究药物在体内的吸收、 分布、代谢与排泄过程的学科。 是机体对药物的处理过程。PDPD药效动力学：是研究药物剂量对药效的影 响。以及药物对临床疾病的疗效。 是药物对机体内致病菌的作用。PK/PDPK/PD抗生素的用法、用量和作用之间的关系.剂 量 用 法血 清 浓 度感染部位浓度生 物 效 应Pharmacokinetics，PK药动学Pharmacodynamic
4、s,PD药效学PK/PD的含义药动学在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内过程药效学定义是药物对机体的作用 (What the drug does to the body)，着重 于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影 响。抗生素的分类与PK/PD的联系按抗生素的杀菌方式分类按抗生素的理化性质分类按照抗生素的杀菌方式分类浓度依赖型抗生素：伴延长的持续效应 氨基糖甙类 喹诺酮类 PK/PD参数： 与 Cmax/MIC或AUC0-24/MIC 相关时间依赖型 抗生素：不伴持续效应 -内酰胺
5、酶类 PK/PD参数：与MIC上的时间(TMIC)相关有时间依赖性的浓度依赖型抗生素： 伴中等度至 延长的持续效应 大环内酯类 氮杂内酯类 克林霉素 四环素类 糖肽类 噁唑烷酮类 PK/PD参数：与 AUC/MIC比值相关Craig, 4th ISAAR, Seoul 2003抗生素的分类及药效动力学（PD）指标Crit Care Med 2009; 37(3): 840-51Fig 2.左氧氟沙星头孢他啶Andes IJAA 2002浓度依赖性和时间依赖性抗生素的不同杀菌方式抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（ MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。药物浓度在一定范围内与杀
6、菌活性有关，通常在血药浓 度达到细菌MIC的4-5 倍 时，杀菌速率达到饱和状态，血药浓度继续增高时，杀菌活性及速率无明显改变。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗生素浓度依赖性抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 ，而与作用时间关系不密切，即血 药峰浓度越高，清除致病菌的作用 越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提 高临床疗效。但在这类药物中对于治疗窗比较狭 窄的抗生素如氨基糖苷类的药物， 应注意在治疗中不能使药物浓度超 过最低毒性剂量。timetimeEffectEffectPK/PDPK/PDPK-PD浓度 (mg/L)时间（小时）0最低血浆浓度 （谷浓度） Cmi
7、n (Trough)最大血浆浓度（峰浓度）：Cmax (Peak)曲线下面 积（AUC） MIC（游离药物的浓度大于 最低抑菌浓度的时间）f TMIC曲线下面积/最 低抑菌浓度 （AUC/MIC）按照理化溶解特性抗生素的分类 水溶性抗生素：优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度，不能杀灭细胞内的病原菌；分布容积（ volume of distribution ，Vd) 等于细胞外水，通常符合分布于0.1 L/kg 和 0.3 L /kg 之间 ，80-90%以原型从肾脏排除。脂溶性抗生素:能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，能杀灭细胞内的病
8、原菌；脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例，有较大的Vd值；主要在肝脏代谢。Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324常见的水溶性和脂溶性抗生素Crit Care Med 2009; 37(3): 840-51常见水溶性和脂溶性抗生素的Vd值Jason A. Roberts。Current Pharmaceutical Biotechnology, 2011, 12, 2070-2079重度脓
9、毒症和脓毒症休克对抗生素PK和PD的影响2008年重度脓毒症和脓毒症休克的概念Severe sepsis=Sepsis+急性器官功能不全Septic shock=Severe sepsis+液体复苏难以纠正的低血压202012年“严重脓毒症”的定义脓毒症引起的低血压：SBP40mmHg，或没有其 他低血压因素下低于年龄对应血压正常值2个标准差乳酸水平超过测量上限充分液体复苏后持续2h以上UO176.8umol/L胆红素34.2umol/LPLT1.5）脓毒症引起的组织低灌注或器官功能障碍对抗生素PK/PD的影响因素一、抗生素的分布容积改变：Vd增加，重要靶器官和末梢靶组织出现抗生素的亚治疗浓度
10、：1、液体溢出：水肿、脓毒症、创伤、低白蛋白血症、输入液体过量、肾和心功能衰竭2、液体丧失：外科引流和烧伤3、局部液体过量：胸腔积液和腹水4、低白蛋白血症：40-50%的重症患者血白蛋白低于25g/L。Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324SIRS 对抗生素分布容积的影响Ulldemolins 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28
11、:318-324增加的增加的肾肾清除率清除率 vs vs 降低抗生降低抗生 素素浓浓度度140 ml/min/1.73 m2 140 ml/min/1.73 m261例延长滴注美平和哌拉西林/他唑巴坦的病人，28/61(48%)的病人没有达到 PK/PD的目标值 (100 % fTMIC),28例中80%的病人测定的肌酐清除率 130 mL/min.多元回归分析证实高的肌酐清除率是不能够达到PK/PD目标值的独立预计 值。7/19病人(37 %)显示肌酐清除率 130 ml/min 不能达到PK/PD目标值的 50 % fTMICMieke Carlier,et al.Critical Car
12、e 2013, 17:R84Mieke Carlier,et al.Critical Care 2013, 17:R843、器官功能不全:抗生素的排泄和代谢障碍3.1 肾功能不全多种因子能够促进危重症患者的急性肾损伤 （acute kidney injury ，AKI）；CrCL作为肾小球滤过率代理项在重症病患者时应小心地解读如果条件容许，对重症患者使用 8、12、或24小时的尿 CrCL估计GFR或许更佳 。 Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol
13、 2011;28:318-3243.2 肝功能不全感染相关的胆汁阻塞和肝细胞损害:细菌毒素反应和自身毒素的损害；器官的低灌注、溶血或肝毒性药物的使用；黄疸、肝酶、胆红素、血氨和肝合成的白蛋白和a 1酸糖蛋白减少；损伤肝脏的新陈代谢：肝脏代谢的脂溶性抗生素清除降低；白蛋白减低影响高度蛋白结合抗生素的 PK，导致Vd增大；严重肝功能不全，使用RRT和吸附柱对水溶性抗生素的清除增加。Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324重度
14、脓毒症和脓毒症休克对抗生素PK的影响Marta Ulldemolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 Tulien Textoris,et al.Eui J Anaesthesiol 2011;28:318-324MODS时对抗生素PK的影响Therapeutic drug monitoring of beta- lactams in critically ill patients:proof of concept -内酰胺抗生素在治疗重症患者时的药物 浓度检测：概念的证明Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents
15、 . 2010 ; 36: 332 - 339Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept 在脓毒症的开始阶段，Vd和CL通常增加，抗生素剂量必须调整通过对危重患者，包括MODS的b lactam抗生素的治疗监控(TDM)发现：在治疗的开始阶段，70%的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度， 50.4%的患者需要增加剂量， 23.7%需要减少Roberts JA ,et al. Int J Antimicrob Agents . 2010 ; 36: 332 - 33
16、9Insufficient -lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock 内酰胺类抗生素在严重脓毒症和 感染性休克早期有效浓度不足Taccone et al. Critical Care 2010, 14:R126内酰胺类药物推荐剂量在ICU严重感染人群是否足量？ICU重症感染人群(严重脓毒症和感染性休克)体内状态与普通患 者不同，可能造成抗生素药代动力学的变化纳入比利时4家ICU80例严重脓毒症和感染性休克早期患者，进 行连续血药浓度监测，研究如下四种内酰胺类药物：观测指标：血药浓度4倍铜绿假单胞菌MIC的时间比例 (T 4 MIC (%)药物是否足量判断标准：T 4 MIC (%)是否达到理论要求Taccone et al. Insufficient Taccone et al. Insufficient -lacta
