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1、偏差管理偏差管理1议程议程偏差管理系统 根本原因分析技术2偏差管理系统（偏差管理系统（1 1 ） 什么是偏差? 任何可能影响质量的计划之外的事件 unplanned events 什么是偏差管理? 定义工厂如何应对偏差的体系 为什么要进行偏差管理? 产品质量影响评估 CAPA 3制药行业中偏差举例制药行业中偏差举例偏离验证/注册范围 偏离程序 设备故障 校正超标 产量超标 自动控制故障 原材料超标 成品不合格 水测试超标 环境监控超标 稳定性结果超标4- Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP
2、Regulations (FDA, Sep. 2006)CAPA CAPA 是一个众所周知的CGMP 法规概念， 它关注对偏差的调查、了解、纠正，并努力 预防其再次发生。质量系统模式从以下三方 面讨论 CAPA : 对某一个问题的补救性措施 针对于根本原因的整改措施，以了解偏差的根本 原因并可能预防同一问题的再次发生 防止同一潜在问题再次发生的预防性措施 整改及预防措施整改及预防措施 (1)(1)5整改及预防措施整改及预防措施 (2)(2)采取行动消除引起不符合、偏 离或其他意料外事件的的根本 原因，以预防其再次发生。 ISO 8402指改正错误、不公正或对标准的偏离Dictionary一种系
3、统改进的“反应”性工具，以 确保问题不再重复。 Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (FDA, Sep. 2006)纠错 （Correction）整改措施（Corrective Action）:6采取行动消除可能引起不符合、偏离 或其他意料外事件的根本原因，以 预防其发生。 ISO 8402前瞻性的行动，有助于确定潜在的问 题及其根本原因，评估可能的结果并 考虑适当的行动。 Guidance for Industry Quality Systems Approach
4、to Pharmaceutical CGMP Regulations (FDA, Sep. 2006)整改及预防措施整改及预防措施 (3)(3)预防措施（Preventive Action）:7举例 纠错: 发现仓库温度超标后调整到可接受水平 整改行动Corrective Action: 发现并解决温度超标的根本原因以防止再次发生 预防行动Preventive Action: 密切监控并定期回顾仓库温度以及时发现任何不 良趋势，并采取措施以预防发生温度超标 整改及预防行动整改及预防行动 (4)(4)8偏差管理系统偏差管理系统(2) (2) 如何进行偏差管理? 法规/指南 21 CFR (FDA
5、, Effective Date: September 29, 1978, Revised as of April 1, 2001) EU GMP ( European Commission, Jan.26,2007) ICH Q10 药品制造质量体系(Step 3, May 2007) Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (FDA, Sep.2006) Chinese GMP 基本原则 管理层承诺 健全的沟通氛围 有效的管理体系，明确的职责描述 9任何无法解释的偏差
6、（包括理论收率超过主生 产批报和内控所规定的最高或最低标准），或 者某批成品或其中某组份超标都必须进行彻底 调查，不论该批是否已被释放。调查应延伸至 与此超标或偏差相关的同产品其他批次及其他 产品。要求有书面调查报告，并包含结论及跟 踪行动。 Any unexplained discrepancy (including a percentage of theoretical yield exceeding the maximum or minimum percentages established in master production and control records) or the
7、 failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications shall be thoroughly investigated, whether or not the batch has already been distributed. The investigation shall extend to other batches of the same drug product and other drug products that may have been associated with
8、the specific failure or discrepancy. A written record of the investigation shall be made and shall include the conclusions and follow-up. FDA 21 CFR 10 GMP基本要求 要求完全记录并调查任何重要偏差 对于严重偏差或中间体或原料的超标，应建立并遵循书 面程序，调查应延伸至与此超标或偏差相关的其他批次 。 应尽可能避免与操作程序或指示的偏离，一旦发生偏离 ，必须经能胜任的人员审批，必要时，质量部门应参与 。 任何偏差、调查及超标报告应作为批报审核的
9、一部分， 在产品释放前予以审核。 EU GMP11药品生产质量系统要素 整改及预防行动系统 (CAPA) 制药企业应建立一个系统，以实施在调查客户投诉、产 品拒绝、不符合性、产品收回、偏差、审计、政府审计及 工艺过程和产品质量监控过程不良趋势的过程中所产生的 整改及预防行动。 应采取有序的调查流程以确定根本原 因，调查的深度和正规性应与风险水平相适应，应利用 CAPA方法学优化产品及工艺，并加强对产品及工艺的了 解。 ICH Q1012处理不符合性 Address Nonconformities 在任何质量系统中，如何处理不符合性及/或偏差都是 一个关键要素，所有调查、结论及跟踪都必须记录。
10、为了确保产品符合要求及期望，按计划监控工艺及产 品属性（如：指定的控制参数，含量等）非常重要， 偏差可能在工艺或质量控制的任何环节被发现，但重 要的是适当地处理并记录偏差，对于有产品质量影响 的偏差，偏差调查流程非常关键。 Guidance for Industry Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (FDA, Sep. 2006)13 没有或者错误地确定了根本原因 调查缺乏逻辑性和系统性，未能有效记录调查过程 支持判断及结论的数据不充分或不合理 未定义合适的整改及预防措施 整改措施未涵盖集团的其他生产工厂
11、跟踪：未确定整改及预防措施的有效性，没有系统跟踪 /复核整改及预防措施的完成情况及其效果。 FDA/Industry Compliance Update: a consultants perspective, 2006 PAREXEL Consulting偏差管理系统偏差管理系统(3) (3) 制药企业中排名第一的GMP问题 偏差管理-114制药企业中排名第一的GMP问题 偏差管理-2 经常超过时限 “计划内偏差” “操作工再培训”作为整改措施过于频繁， 不是所有的相关部门都参与调查： 例如在生产过程中发现异常，QA进行调查，但生产部门既未参 与调查，也没有参与到整改措施的制定过程中 整改措施
12、影响到其他部门，但该部门未参与整改措施的审核 FDA/Industry Compliance Update: a consultants perspective, 2006 PAREXEL Consulting偏差管理系统偏差管理系统(4) (4) 15制药行业中FDA警告信举例偏差管理系统偏差管理系统(5) (5) 16偏差管理系统偏差管理系统(6) (6) 偏差管理流程样本I. I. 发现发现偏差偏差 报告报告QAQAII. II. 调查调查III. III. 确定根确定根 本原因本原因IV. IV. 实施实施 CAPACAPAV. V. 定期回顾定期回顾 及趋势分析及趋势分析质量影响评估
13、质量影响评估及补救措施及补救措施系统主人及QA公司质量委员会 跟踪跟踪17定义好的偏差分类 对潜在质量影响的敏锐度 定义好的沟通渠道 与释放系统链接的编号及记录系统 关键点关键点- I - I 发现偏差发现偏差 - -18关键点关键点- II - II 调查调查 - - 很强的根本原因分析技能 以数据为依据 多部门参与 (流程主人/质量部/功能块专家) 良好的记录偏差描述（背景，日期）、影响批次、补救措施、参 与人员、数据收集过程、可能原因分析、最有可能原 因分析、根本原因的验证、CAPA计划、受影响批次/ 产品的处理决定、调查人员、流程主人及质量部的签 字 及时性 19关键点关键点- III
14、 - III 根本原因确定根本原因确定 - - 准确的、科学的描述 与根本原因链接的具体的CAPA 与流程主人、功能块专家及质量部达成一致 20关键点关键点- IV - IV CAPA CAPA 实施实施 - - 良好的跟踪系统 系统主人的责任心 健全的内审系统21关键点关键点- V - V 定期回顾及趋势分析定期回顾及趋势分析 - - 有效的记录体系 问题描述/分类/流程/功能块/根本原因/CAPA状态 趋势分析技巧 不符合性事件报告 拒绝批次 客户投诉 内、外审计 与生产及质量系统相关的数据及风险评估 管理层决定 管理层的承诺22偏差管理系统偏差管理系统(7) (7) QSIT CAPA
15、决定流程(医疗器械) Guidance to Inspections of Quality System, FDA, August,1999 23根本原因分析工具根本原因分析工具(1)(1)根本原因 最基础的原因，如果消除的话，可以防止再 次发生。 根本原因分析 寻找并处理问题的真实原因，而不是简单地 反复处理表面现象。 24基本的问题分析流程 根本原因分析工具根本原因分析工具(2)(2)确定什么/何时/何地/谁/程度 可能原因分析根本原因确定很可能原因分析CAPA建立1) 是否解释所定义的范 围内的问题？ 2) 是否需要额外数据？ - 与相关人员面谈 - 历史数据分析 - 其他测试 25 一些实用的工具: 5个为什么 - 5 Whys 因果图（鱼骨图）- Cause & Effect Diagram (Fishbone) 用于整理和展开关于某个问题的根本原因的各种假设之间的 相互关系 柏拉图 - Pareto Chart 将影响因素划分优先次序、区分“关键的少数”和“有用的 多数” 散布图- Scatter Diagram 用来确定两变量之间是否存在着可能为因果关系的相关关系 错误树分析-Fault Tree Analysis (FTA) 以树状图的形式来确定引起错误的根本原因。 故障模式与影响分析Failur
