◎阿片受体激动药吗啡的药理作用

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1、镇痛药 analgesics第19章掌握:阿片受体激动药吗啡的药理作用、作用机制 、临床应用、不良反应及禁忌症、成瘾的治疗 、急性中毒及其解救；人工合成镇痛药哌替啶的药理作用、临床应 用、不良反应和禁忌症。了解：可待因、美沙酮、芬太尼、喷他佐辛 、二氢埃托啡的作用特点及应用；其他镇痛药 曲马朵、布桂嗪及罗通定的作用特点及应用； 阿片受体拮抗剂纳洛酮与纳曲酮的作用及应用 。大纲要求：概述：疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体 受到伤害后发出的一种保护反应，但 剧烈疼痛也可带给病人极大痛苦，常 伴有不愉快的情绪反应、心血管、呼 吸等异常，甚至休克。急性痛(acute pain,锐痛)慢性痛(chron

2、ic pain,钝痛)镇痛药作用于CNS ， 在不影响患者 意识状态下选 择性地解除或 减轻疼痛的药 物。概念： 狭义镇痛药广义镇痛药解热镇痛抗炎药解痉药等阿片生物碱(吗啡、可待因)人工合成镇痛药(度冷丁)镇痛药与局麻药、全麻药的区别作用 意识 其他感觉及运动 局麻药 局部 清楚 减弱 全麻药 吸收 丧失 丧失 镇痛药 吸收 清楚 不影响镇痛药分类阿片受体激动药阿片受体部分激动药其他镇痛药第一节 阿片生物碱类镇痛药1. 阿片及其阿片生物碱 第一节 阿片生物碱 类镇痛药 阿片与鸦片战争 The Opium Wars (1839-1842)阿片与鸦鸦片战战争 The Opium Wars (183

3、9-1842)阿片（opium）是罂粟未成熟蒴果浆 汁的干燥物，含有生物碱20余种。 化学结构上分： 菲类：吗啡、可待因具有镇痛、镇咳 异喹啉类：罂粟碱松弛平滑肌，扩血 管含阿片 生物碱 类植物 ： 罂粟1803年首先从阿片 中提取得到阿片生 物碱吗啡纯品。吗啡 (morphine)1803年德国药师弗里德希泽尔蒂尔纳 (F.W.A.Serturner)从阿片中提取纯化 得到一种具有阿片样高度活性的菲类 生物碱，并以希腊梦幻之神摩耳甫斯 (Morpheus)的名字命名为morphine。 一.基本结构及构效关系ABC13456 789101214151617 CH3NOOHOHMorphine

4、1、体内过程：p.o吸收快，首关消除明显，脂溶性低，仅少量CNS中枢作用。其经肝代谢产物 吗啡-6-葡糖醛酸仍具有药理活性,主要以 该形式经肾排泄，t2-3h，约持续6h。2.药理作用（一）中枢神经系统镇痛、镇静抑制呼吸镇咳催吐缩瞳其它特点 机制作用强，选择性高，能 迅速缓解各种疼痛； 对慢性钝痛 急性锐； 不影响意识及其他感； 镇静, 欣快 euphoria ( 消除疼痛引起的焦虑、紧张 、恐惧, 提高对疼痛的耐受 力, 出现嗜睡、精神朦胧、 理智障碍等, 安静时易诱 导入睡, 但易唤醒; 欣快表 现为满足感、飘然欲仙等。 ）治疗剂量即可产生,作用持久。 激动呼吸中枢的阿片受体,降 低呼吸中

5、枢对CO2张力的敏感 性,并可抑制呼吸调整中枢, 使呼吸频率减慢,潮气量降低。 呼吸抑制是morphine急性中 毒致死的主要原因。抑制咳嗽中枢, 镇 咳作用强大。 由于易成瘾，临床 少用。兴奋中枢的表现。 兴奋脑干催吐化学感受区 恶心、呕吐。 兴奋支配瞳孔的副交感神经 缩瞳。 针尖样瞳孔（中毒表现）抑制促性腺释放激素和促肾上腺皮质释放 激素的释放。 抑制抗利尿激素释放 。阿片受体及阿片肽（补充）（一）阿片受体阿片受体的多型性及功能： m: 与镇痛、呼吸抑制、欣快 感、药物依存有关 k：与镇痛、缩瞳、镇静有关 d：与精神活动有关研究史： 吗啡1803年被分离 1962年邹冈证明镇痛部位 在第三

6、脑室周围灰质。 1973年 Snyder等提出脑 内存在阿片受体。 1975年 Hughes等成功分 离出脑啡肽。 19921993年 克隆出 阿片受体。阿片受体在体内的分布： 阿片受体分布广泛，在中枢 神经系统中自脊髓至大脑皮 层均有存在，如：边缘系统 、蓝斑核、脊髓胶质区、丘 脑内侧、脑室及导水管周围 灰质、中脑顶盖前核、孤束 核、极后区、迷走神经背核 、肠肌。（二）内源性阿片样物质脑菲肽 -内菲 肽 强菲肽（三）内源性抗痛系统及抗痛机制 内阿片肽能神经元释放内 阿片肽激动阿片受体通 过G蛋白偶联机制抑制 ACCa2+内流、K外流 前膜递质（P物质等） 释放突触后膜超极化 阻止痛觉冲动的传

7、导、传递 镇痛镇痛机制：吗啡特异性与不 同 脑区阿片受体结 ， 模拟内源性阿片 样 物质，激活体内 的 抗痛系统，提高 痛 阈，阻断痛觉冲 动 的传导，发挥中 枢 性镇痛作用。吗啡镇痛作用的部位（脑内）箭头表示第三脑室（）尾端、导水管周围灰质及第四脑室（ ）头端。C：尾核；T：丘脑；P：壳核；GP：苍白球吗啡的镇痛作用是通过激动脊髓胶质区 、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质区 等部位的阿片受体，主要是受体，模 拟内阿片肽对痛觉的调制功能而发挥镇 痛作用的。其缓解疼痛所引起的不愉快、焦虑等情 绪和致欣快的药理作用则与其通过激活 中脑边缘系统和蓝斑核阿片受体而影响 多巴胺能神经功能有关。2.药理作用

8、（二）外周作用消化系统胃肠道：张力，蠕动，引起便秘；胆道：兴奋(Oddi氏括约肌)，使胆道和胆囊内压增加，出现上腹不适甚至加重胆绞 痛。抑制胆汁、胰液和肠液分泌，同时吗 啡抑制中枢神经系统的作用使便意迟钝而 造成便秘。心血管系统l扩张外周血管 降压（体位性低血压）激动孤束核的阿片受体，降低中枢交感张力。促进组胺释放。l扩张脑血管 脑血流量增加，增高颅内 压。 机制：抑制呼吸，致CO2蓄积。其他Morphine兴奋输尿管平滑肌，增加输尿管的张力和收缩幅度；抑制膀胱排空反射，增加膀胱外括约肌张力和膀 胱容积，引起排尿困难；Morphine使分娩期子宫肌张力、收缩 频率和收缩幅度倾向于恢复正常而延

9、长产程。2.药理作用（三） 免疫系统吗啡对免疫系统有抑制作用, 包括抑制淋巴细胞增殖, 减少细胞因子的分泌，减弱自然杀伤细胞（NKC）的细胞毒作用。也可抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应，这可能是吗啡吸食者易感染HIV病毒的主要原因。3.临床应用n镇痛急性锐痛内脏绞痛 心肌梗死引起的剧疼晚期癌痛n心源性哮喘n急、慢性消耗性腹泻 可缓解或消除严重 的创伤、烧伤、手 术等引起的剧痛。 久用易成瘾，一般 仅用于其他镇痛药 无效时的短期应用 。对内脏平滑肌痉挛 引起的绞痛如胆绞 痛、肾绞痛等，须 与解痉药阿托品合 用对心肌梗死引起的剧， 除能缓解疼痛和减轻焦 虑外，其扩张血管作用 可减轻

10、患者心脏负担。 血压正常的心梗者可用 。扩血管,降低外周阻力；镇静,消除患者紧张情绪，降 低氧耗；抑制呼吸,降低中枢对CO2的 敏感性, 缓解急促的浅表呼吸 。注意：对心源性哮喘伴休克昏 迷和严重肺功能不全者禁用；支气管哮喘禁用。 4.不良反应n副作用n耐受和成瘾n急性中毒治疗量，可引起眩 晕、恶心、呕吐、 便秘、尿少、排尿 困难、胆道压力升 高甚至胆绞痛、直 立性低血压、呼吸 抑制及嗜睡等不良 反应。连续反复应用易产生 耐受性和成瘾性。吗 啡成瘾作用非常强， 成瘾后，一旦停药， 会出现戒断现象，常 迫使成瘾者不择手段 的去获得这类药物， 危害极大。应按国家 颁布的麻醉药品管 理条例严格管理。

11、原因：用量过大。 表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼 吸抑制、血压下降、紫绀、少 尿、体温下降，甚至休克、呼 吸麻痹。 呼吸麻痹是致死的主要原因。 抢救：人工呼吸，适量给氧， 以及静脉注射阿片受体阻断药 纳洛酮治疗。成瘾性：表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后 出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态 ，有明显强迫性觅药行为等。耐受性: 药物反复使用后，机体对药物反应 强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药 间隔时间缩短。 可能原因： 1.可能与血脑屏障中一种P-糖蛋白表达增加 、使morphine更难通过血脑屏障； 2.受体下调； 3.孤啡肽生成增加-对抗阿片类药物作用。 腹泻出汗抑郁震颤衰弱肌

12、痉挛寒战渴求药物头痛 、戒断综合症戒断症状： 停药后出现兴奋、失眠 、流泪、流涕、出汗、 震颤、呕吐、腹泻、甚 至虚脱、意识丧失等, 造成很大痛苦。 成瘾的治疗： 替代疗法 美沙酮或二 氢埃托啡 单独或联合 治疗， 6 7 天可基 本脱瘾。5.禁忌症疼痛原因未明；支气管哮喘、肺心病；产妇、哺乳妇、新生儿、婴儿；颅内压增高；肝功能严重减退；失血致血循环不良。可待因(codeine)又名甲基吗啡，在肝内代谢，约有10%脱甲 基后转化为吗啡。 镇咳作用较强（1/4）； 镇痛作用弱（1/12）； 镇静作用不明显，对呼吸中枢的抑制也较轻，欣快感与依赖性弱于吗啡。 缓解中等程度疼痛； 干咳、剧咳。特点用途

13、哌替啶( pethidine, 度冷丁)第二节 人工合成镇痛药特点：主要激动m阿片受体,作用与吗啡基本相同。中枢神经 镇痛（1/71/10)、镇静、欣快、呼吸抑制似吗啡,但弱；无明显镇咳作用。 平滑肌 中度提高胃肠平滑肌及括约肌张力，可引起胆绞痛，但较少引起便密和尿潴留,也无止泻作用；对子宫无明显影响，不延长产程。 心血管 用同吗啡。 成瘾性 成瘾较慢，戒断症状持续时间较短。临床应用（1）作为吗啡的替代品，用于各种剧痛, 可用于分娩止痛,但临产前24小时内不宜用, 以防抑制新生儿呼吸; 治疗胆绞痛时,需合用阿 托品。（2）心源性哮喘。（3）人工冬眠 （冬眠合剂)（4）麻醉前给药 度冷丁 氯丙嗪

14、 异丙嗪不良反应:恶心、呕吐、口干、眩晕、出汗、心悸、体位性低血压，偶可致震颤、肌肉痉挛、反射 亢进甚至惊厥。 久用也可成瘾。禁忌症与吗啡同。第三节 其它人工合成镇痛药 1）芬太尼（fentanyl）镇痛作用较吗啡强100倍，用量小，作用迅速 ，维持时间短。可用于各种剧痛。1.主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉。2.外科小手术时，与氟哌利多合用有安定镇痛作用。本药成瘾性较小。 2）美沙酮（methadone）口服与注射同样有效 ；镇痛作用与吗啡相当；欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生较慢，程度较轻；临床用于各种剧痛，及吗啡和海洛因的脱毒治疗。特点：3）曲马朵（tramadol）镇痛效果好，治疗量不抑

15、制呼吸，亦不影响心血管功能，不产生便秘等副作用 .用于中重度急慢性疼痛及外科手术。 4）强痛定（fortanodyn）镇痛作用为吗啡的1/3。多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症引起的疼痛。第四节 部分激动阿片受体的镇痛药喷他佐辛(pentazocine, 镇痛新)1.为阿片受体部分激动剂，主要激动、 受体，但拮抗受体。 2.其镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制为吗啡 的1/2，对心血管兴奋而非抑制；3.成瘾性很小,在药政管理上已列入非麻醉品 。4.用于各种慢性剧痛。第五节 与阿片受体激动无关的镇痛药罗通定（rotundine）镇痛哌替啶，解热镇痛药；对于慢性持续性钝痛效果好；其镇痛作用与阻断脑内多巴胺受体有关；因有镇静催眠作用，故也适用于半失眠的头痛者；无成瘾性。第五节 阿片受体拮抗药纳洛酮（naloxone）纳曲酮(naltrexone) 对各型阿片受体有拮抗作用。 其本身无明显药理效应及毒性，但对吗啡 成瘾者可迅速诱发戒断症状，用于对吸毒成瘾 者的诊断。 对吗啡急性中毒者，可解救呼吸抑制及其它 中枢抑制症状，使昏迷患者迅速复苏，用于吗 啡类镇痛药急性中毒的解救。对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭 等症状有明显逆转作用，试用于各种休 克、乙醇中毒等。此外还是研究阿片受体的重要工具药 。 癌痛镇痛三阶梯疗法癌痛治疗