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1、醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂 (ARIs)(ARIs) 与糖尿病常见并发症与糖尿病常见并发症11醛糖还原醛糖还原酶及其抑制剂的研发历程酶及其抑制剂的研发历程2醛糖还原醛糖还原酶酶（ARAR）的的结构结构特点特点及人体分布及人体分布u 醛糖还原酶（AR）属于NADPH依 赖型醛-酮还原酶家族 人类醛糖还原酶基因位于7号染色体长 臂3区5带，含有10个外显子和9个内含 子 编码316个氨基酸, 分子质量为35858D 的多肽谷娟,严谨. 中南大学学报医学版.2010;35(4):395-400. Oates PJ, et al . Curr Drug Targets. 2008 Jan;9(1
2、):14-36.3u AR以单体形式在人体内广泛分布冯小慧,陈文瑛. 海峡药学.2007;19(1):64-65ARAR是多元醇通路的限速是多元醇通路的限速酶，参与糖代谢酶，参与糖代谢4谷娟,严谨.中南大学学报医学版.2010;35(4):395-400 Schrijvers BF, et al. Endocr Rev.2004 Dec;25(6):971-1010.葡萄糖山梨醇ARNADPHNADP+果糖NAD+NADH山梨醇脱氢酶6-磷果糖CO2+H2O+能量NADP+NADPH（多元醇代谢通路） 紊乱醛糖还原酶除参与糖代谢以外的其它功能醛糖还原酶除参与糖代谢以外的其它功能u发挥促炎作用u
3、参与氧化应激u调节渗透压，干扰细胞正常生理活动u具有一定的解毒功能u激活蛋白激酶C（PKC）无高血糖刺激时，AR仍可在体内参与多种细胞的增生、凋亡过程，这 表明在AR参与的某些病理变化过程中并不一定需要高血糖状态存在。邹阳,陈鹏,等.细胞与分子免疫学杂志.2012;28(9) :1002-1004 黄平,张月娟,等.中华肾脏病杂志.2010;(5):346-3515醛糖还原酶抑制剂（醛糖还原酶抑制剂（ARIARI）u ARIs按来源一般分为： 化学合成的ARIs 来源于植物和微生物提取的ARIs唐章勇,等. 中国新药杂志.2007.16(19):1557-1560. 林锟,等.中国糖尿病杂志.
4、2011.19(10):792-795. 吕立华,等.中南药学.2008.6(5):589-591.1965年，Hayman第1次报道了ARIs，研究了它对脂肪酸的抑制作用1967年，人们发现了第1个无细胞毒性的ARIs丁二胺糖醇20世纪70年代开始，ARIs的研究成为糖尿病研究领域的新热点6化学合成化学合成ARIsARIs的的研发进展研发进展u 1978年开发了第一个体内外均有较高活性的海因类ARI索比尼尔。u 托瑞司他和依帕司他是最具代表性的羧酸类ARIs，前者1989年在爱尔兰上市， 后者1996年在日本上市。u 大多数化学合成ARIs因毒性大退出研究，目前依帕司他在临床上应用最广泛。药
5、物地位阿司他丁退出（毒性）索比尼尔退出（毒性）托瑞司他退出（毒性）泊那司他退出（无效）折那司他退出（毒性）依帕司他唯一上市非达司他调查中Boulton AJ et al.Diabetes Care. 2004 Jun;27(6):1458-86. 唐章勇,等. 中国新药杂志.2007.16(19):1557-1560. 林锟,等.中国糖尿病杂志.2011.19(10):792-795.7非化学合成来源非化学合成来源ARIsARIs的研发进展的研发进展u 植物来源的ARIs的研究进展 主要包括黄酮类及相关的香豆素类 化合物、酚类及萜类等 其中黄酮类是目前从中药中得到数 量最多的ARIs唐章勇,等
6、. 中国新药杂志.2007.16(19):1557-1560. 黄伟,等.时珍国医国药.2009;20(6):1470-1471.目前有关黄酮类化合物对AR抑制作 用的研究起步不久，涉及范围小，大 多数报道仅做了定性分析，目前的一 些研究局限于实验阶段，用于临床还 待很长一段时间。8u 微生物来源的ARIs的研究进展吕立华,等.中南药学.2008.6(5):589-591. 汪学军,等.中国抗生素杂志.2008;33(11):645-649.小结小结u AR属于NADPH依赖型醛-酮还原酶家族，在体内以单体形式广泛存在于肾、晶状体、视网膜和神经等组织中，是多元醇通路的限速酶u 高血糖状态下，A
7、R异常激活，导致多元醇通路被异常激活，细胞内山梨醇蓄积增多u ARIs通过抑制AR发挥作用，目前ARIs主要包括化学合成ARIs、植物和微生物来源ARIsu 由于植物和微生物来源ARIs还在进一步研发中，化学合成ARIs大多数因毒性退出研究，目前临床应用最广泛的ARI是依帕司他。92ARAR异常激活参与糖尿病肾病异常激活参与糖尿病肾病(DN)(DN) 发生发生 的的机制及机制及ARIsARIs的治疗应用探讨的治疗应用探讨10ARIsARIs与糖尿病肾病治疗与糖尿病肾病治疗ARAR异常激活参与糖尿病肾病异常激活参与糖尿病肾病(DN) (DN) 发生发生的可能机制的可能机制11依帕司他在糖尿病肾病
8、中的临床应用探讨依帕司他在糖尿病肾病中的临床应用探讨机制一：机制一：ARAR激活使渗透压增加，导致激活使渗透压增加，导致DNDN12Kaneko M,et al. Exp Cell Res. 1990 May;188(1):135-40 陈勇,等.中华内分泌代谢杂志.1994.10(3):102-105葡萄糖山梨醇AR激活NADPHNADP+果糖NAD+NADH山梨醇脱氢酶（多元醇代谢通路）细胞水肿损伤DN渗透压细胞内液体离子、氨基酸组成改变依帕司依帕司他他显著降低显著降低肾皮质肾皮质山梨山梨醇醇浓度浓度u一项动物实验，调查了依帕司他对高血糖雄性Wistar大鼠肾山梨醇积累和尿中N-乙酰基-D
9、-氨基葡萄糖苷（NAG）、 丙氨酸氨基肽酶（AAP）、谷酰转肽酶（GGT）和二肽基肽酶（DAP）排泄的影响13 Ishii N et al. Ann Clin Biochem. 2001 Jul;38(Pt 4):391-8.P P0.010.01P P0.010.01S：0.9%生理盐水组（n=7）； G：10%葡萄糖组（n=7）； EG：依帕司他预处理的10%葡萄糖组（n=7）； M：10%甘露醇组（n=7）； EM：依帕司他预处理的10%甘露醇组（n=7） 机制二：机制二：ARAR激活使氧化还原失衡，导致激活使氧化还原失衡，导致DNDN14Xie P,et al. Am J Physio
10、l Renal Physiol.2010 Jun;298(6):F1393-404 陈勇,等.中华内分泌代谢杂志.1994.10(3):102-105 李海珍,黄国良. 医学综述.2011;17(8):1190-1192 血糖AR异常激活DN肾损伤NADPH/NAPD+比例 NADH/NAD+比例细胞内氧化还原失平衡肌醇生成ATP酶活性下降胞内Ca+浓度减低 蛋白激酶不能充分激活依帕司他显著降低山梨醇水平依帕司他显著降低山梨醇水平，升高，升高肌醇水平肌醇水平u一项体外研究，调查了葡萄糖对正常人中性粒细胞多元醇通路和肌醇代谢的影响，以及高血糖时依帕司他和非达司 他的疗效对照组40mmol葡萄糖4
11、0mmol葡萄糖 +依帕司他40mmol葡萄糖 +非达司他P P0.050.05P P0.050.05P P0.050.05P P0.050.05对照组40mmol葡萄糖40mmol葡萄糖 +依帕司他40mmol葡萄糖 +非达司他Suzuki K et al. Diabet Med. 1999 Jan;16(1):67-73. 15机制三：机制三：ARAR激活影响果糖激活影响果糖激酶激酶途径，导致途径，导致DNDN16Lanaspa MA,et al. J Am Soc Nephrol.2014 May 29. 赵龙,关广聚.中华肾脏病杂志.2013;29(7):554-558 李海珍,黄国良
12、. 医学综述.2011;17(8):1190-1192 KHK:果糖激酶；CCL2/MCP-1: 单核细胞趋化蛋白-1；AGEs：晚期糖基化终末产物；NF-B：促炎细胞因子；IL-6：白细胞介素-6；IL-1：白细胞介素-1AR 异常 激活DN近端小管损伤、肾小球损伤CCL2/MCP-1 激活巨噬细胞 产生毒性ATP耗竭尿酸生成AGEs炎症 （NF-B激活）IL-6、IL-1氧化应激KHKKHK血糖果糖P P0.050.05P P0.050.05P P0.010.01P P0.050.05P P0.050.05P P0.050.05依帕司他有效抑制非酶糖基化，减少依帕司他有效抑制非酶糖基化，减
13、少AGEsAGEs形成形成u一项病例对照研究，分为三个组，分别采集血液样本后，未经治疗T2DM组中14例接受了依帕司他治疗，分析依帕司他 对红细胞中N-羧甲基赖氨酸（CML）和3-脱氧葡萄糖醛酮（3-DG）水平的影响17Hamada Y et al. Diabetes Care. 2000 Oct;23(10):1539-44.机制四：机制四：ARAR激活激活使使miR-200a-3p/141-3pmiR-200a-3p/141-3p减少，减少， 导致导致DNDN18Wei J,et al. Free Radic Biol Med.2014 Feb;67:91-102.Nrf2：核因子E2相关
14、因子2；Zeb1/2：转录因子；ROS：活性氧化物质；Keap1：kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1；E-cad：钙粘蛋白-E TGF-：转化生长因子-； FN：纤连蛋白； ECM：细胞外基质；GBM：肾小球基底膜；EMT：肾小管上皮细胞间充质转分化miR-200a-3p/141-3pECM沉积、GBM增厚、系膜扩张氧化应激AR 异常 激活TGF-2FN合成DN其它基质蛋白合成TGF-1Keap1Nrf2ROSZeb1/2E-cadEMT血糖山梨醇依帕司他减少依帕司他减少MCsMCs中高糖诱导的中高糖诱导的TGF-TGF- 产生产生19Ishii H et al. Diabetologia. 1
15、998 Mar;41(3):362-4.u一项体外研究，调查了依帕司他抑制多元醇通路对培养的人肾小球系膜细胞（MCs）中高糖诱导的转化生长因子-（ TGF-）生成的影响葡萄糖（mmol/l） 依帕司他（mol/l）333333333333 010-810-710-610-5510-5P P0.010.01P P0.010.01P P0.010.01系膜细胞肾小球系膜基质合成CTGFVEGFARAR异常激活在氧化应激机制中扮演重要角色，异常激活在氧化应激机制中扮演重要角色， 从而参与从而参与DNDN的发生过程的发生过程20Garud MS, et al. Curr Diabetes Rev.20
16、14 May;10(3):182-9. Xie P, et al. Am J Physiol Renal Physiol.2010 Jun;298(6):F1393-404 Ishii H, et al.Diabetologia.1998 Mar;41(3):362-4. Huang P,et al. Mol Biol Rep.2010 Jul;37(6):3017-21. 李海珍,黄国良. 医学综述.2011;17(8):1190-1192 Col ：型胶原 CTGF：结缔组织生长因子 VEGF：血管内皮细胞生长因子氧化应激肾小球 硬化症GBM 增厚PKC激活AR 异常 激活机制三机制四足突细 胞损伤系膜基 质扩张FN合成ECM 沉积Col CTGFVEGF足突细胞TGF-激活TGF-受体DN依帕司依帕司他可增加他可增加还原型谷胱甘肽浓度还原型谷胱甘肽浓度， 促使促使氧化还原正常化，防止氧化还原正常化，防止UAEUAE升高升高
