骨代谢标志物与骨质疏松症

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1、骨代谢标志物与 骨质疏松症张小宁张小宁第四军医大学西京医院全军临床检验医学中心第四军医大学西京医院全军临床检验医学中心主 要 内 容v骨标志物概述v骨质疏松v主要标志物及临床应用v实验室检测及注意事项主 要 内 容v骨标志物概述v骨质疏松v主要标志物及临床应用v实验室检测及注意事项骨的组成v骨组织的构成成分：无机物和有机物。v无机物：占骨重70%，v有机物：占骨重30%，骨的转换【基本过程基本过程】去除旧骨去除旧骨( (破骨破骨) )形成新骨形成新骨( (成骨成骨) )【细胞基础细胞基础】成骨细胞成骨细胞破骨细胞破骨细胞【表现形式表现形式】骨的塑建骨的塑建骨的重塑骨的重塑定义v在骨转换过程中产

2、生的一些代谢物，叫 骨代谢生化标志物或骨转换标志物。骨标志物v在正常人的不同年龄段骨生化标志物在血循环和尿液中的水平会发生不同程度的变化v各种代谢性骨病会影响骨的新陈代谢并导致骨器官功能变化与异常骨转换标志物分类v直接标志物v形成标志物: 代表成骨细胞活动及骨形成时的代谢产物v吸收标志物: 代表破骨细胞活动及骨吸收时的代谢产物，特别是骨基质的降解产物。v间接标志物v 在骨重建过程中，许多激素和细胞或体液因子影响 骨的重建过程，通过促进或抑制成骨细胞和破骨细胞的 发育及提高或抑制其活性对骨转换起加速和抑制作用。反映什么？反映: v骨代谢变化速率v破骨和成骨细胞功能v骨转换的频率和速率应用：骨质疏

3、松症v 面临人口老龄化的挑战v 全国总人口13.2亿，65岁以上老人约1亿v 与年龄相关的疾病骨质疏松发病率非常高，约8000万，市场巨大应用：其它疾病许多疾病影响骨代谢v 骨质疏松v 内分泌疾病：原发性甲旁亢、甲亢、甲减、糖尿病v 肿瘤骨转移主 要 内 容v骨标志物概述v骨质疏松v主要标志物及临床应用v实验室检测及注意事项骨质疏松症骨质疏松症(osteoporosis)是一种系统性骨病，其特征是骨量下降和骨 的微细结构破坏，表现为骨的脆性增加，因而 骨折的危险性大为增加，即使是轻微的创伤或 无外伤的情况下也容易发生骨折。包括：有机物和无机物量的绝对减少对骨质疏松症的概念定义的理解和认识：v

4、骨的脆性增高、骨力学强度下降、骨折危险性增加 ，对载荷承受力降低而易于发生微细骨折或完全骨 折。v 可悄然发生腰椎压迫性骨折，或在不大的外力下发 生挠骨远端、股骨近端和肢骨上端骨折。 正常骨质疏松严重骨质疏松 发病原因骨质疏松症的具体病因尚未完全明确，一般 认 为与以下因素有关： v 1. 内分泌因素 v 2. 遗传因素 v 3. 营养因素 v 4. 废用因素 v 5. 药物及疾病 v 6. 其他因素 骨质疏松症分类和分型v原发性骨质疏松症 随着年龄的增长而发生的一种退行性病变 I型或称为绝经后骨质疏松症：一般发生在绝经后5-10年内II型老年性骨质疏松症：指老人70岁后发生的骨质疏松v 继发

5、性骨质疏松症由其他疾病或药物等一些因素所诱发的骨质疏松症v 特发性骨质疏松症：多见于青少年， 一般伴有遗传病史, 女性多见(女性哺乳和妊娠期所致的骨质疏松往往也归入此类骨质疏松症) 绝经后骨质疏松症演变进程55岁以上 绝经后期 脊柱骨折危险性高于其它类型骨折健康的脊柱脊柱后凸 （驼背）50岁 更年期 出现血管舒缩症状75岁以上 驼背 髋骨骨折危险性高目前的诊治措施v治疗 越来越多的医院开设了骨质疏松门诊 内分泌科、骨科、妇产科、中医科等，开始重视收治骨质疏松病人 中、西医治疗方案v诊断和预后监测目前以骨密度为诊断标准 骨密度检测(Bone mineral density，BMD)是骨折最好的

6、预测指标。测量任何部位的骨密度，可以用来评估总体 的骨折发生危险度;测量特定部位的骨密度可以预测局部 的骨折发生的危险性。实验诊断现状？v 长期以来缺乏反映骨代谢变化的标志物。v 反映骨代谢的实验诊断近年来发展迅速，对骨代谢 性疾病的诊断、监测、治疗效果观察提供了许多有 价值的观察指标。主 要 内 容v骨标志物概述v骨质疏松v主要标志物及临床应用v实验室检测及注意事项主要标志物及临床应用形成指标vvPINP PINP vv完整完整/N-MID/N-MID骨钙素骨钙素vPICPv碱性磷酸酶v骨碱性磷酸酶吸收指标vv血清血清 - -crosslapscrosslapsv尿I型胶原C/N端肽v血清抗

7、酒石酸酸性磷酸酶v尿吡啶啉v尿脱氧吡啶啉I型前胶原氨基端前肽PINPv型前胶原氨基端前肽（N-terminal propeptide of type procollagen，PINP）是从1型前胶原分子的两端分解出来的前胶原肽，型 前胶原是型胶原前体，型前胶原经蛋白酶水解作用 ，从1型前胶原分子的两端分解出两个前胶原肽，即为 PINP，PICP。I型前胶原氨基端前肽PINPv临床意义：疗效监测vPTH类药物治疗患者:三个月后tPINP上升了150v在特立帕肽 （Teriparatide）的治疗方案中也观察到同 样的模型v相对于基础值，如果P1NP再次检测时上升40%提示促 进骨合成治疗成功骨钙

8、素和N-MID骨钙素v BGP是体内骨骼中最丰富的非胶原蛋白，成熟成骨细胞分泌的一种特异非胶原骨基质蛋白v 是成骨细胞敏感和特异的标志物。BGP基因位于1号染色体。v 完整BGP由49个氨基酸组成，有三个谷氨酸羧基化，分子量为5800。v 血清中约1/3为完整骨钙素，1/3为骨钙素N端中分子片段，1/3为氨基酸短肽。检 测常见测检测方法vv电化学发光免疫法电化学发光免疫法(ECL)(ECL)vv进口酶标试剂进口酶标试剂(FDA(FDA认证认证) )vv国产酶标试剂国产酶标试剂vv放免试剂放免试剂如何选择检测方法v 使用两种高度特异的单克隆抗体v 可同时检测: 全段骨钙素(氨基酸1-49)和N-

9、MID骨钙素氨基酸(1-43)由于：完整完整BGPBGP很不稳定，羧基端很不稳定，羧基端43-4443-44间的氨基酸间的氨基酸极易被蛋白酶水解，列解成大的极易被蛋白酶水解，列解成大的N N片段，使大片段，使大多数多价抗体不能识别而不起免疫反应。多数多价抗体不能识别而不起免疫反应。选择检测注意v 血中骨钙素分子的非均一性v 骨钙素完整分子在血中的不稳定性，在室温标本放置几小时，活性明显下降v 及时检测临床意义v 骨折愈合过程中，成骨功能加强，BGP水平增高v 高转换型骨质疏松患者升高v 代谢性骨病、原发性甲旁亢、甲亢，Paget,s病明显升高v 肿瘤骨转移BGP水平可增高 应用评价v 糖皮质激

10、素抑制BGP的合成。v BGP最好与ALP同时检测：肾衰时BGP增高，但ALP正常；高转移代谢性骨病时两者都升高； 肝衰时BGP正常，而ALP可有升高。ALP和BALP v ALP由骨、肝、肠、肾、胎盘等同功酶组成 ，骨型占50%，余者主要来自肝脏。v 骨碱性磷酸酶由成骨细胞分泌，是成骨细胞 成熟和具有活性的标志。检 测v ALP有比色法和动力学法v BALP有电泳分离法v 热失活法v 麦胚凝集素沉淀法v 酶标法I型胶原C端肽CTX生物学特性： v CTX又称-Crosslapsv存在于成熟的骨胶原中，当破骨细胞活性增强时 骨胶原溶解释放I型胶原蛋白，再分解为NTX， CTX。v它们均为细胞外

11、胶原纤维降解产物，均可在血清 和尿液中检测到。 I型胶原C端肽CTXI型胶原C端肽CTXvv骨基质的有机成分中，骨基质的有机成分中，90%90%是由是由I I型胶原组成的。型胶原组成的。vv在正常的骨代谢过程中，骨基质进行着有序的合在正常的骨代谢过程中，骨基质进行着有序的合成与分解。因此，成与分解。因此，I I型胶原在骨中合成，同时也被型胶原在骨中合成，同时也被 分解成碎片释放入血流中，并从肾脏排出。分解成碎片释放入血流中，并从肾脏排出。vv检测检测CTX（骨吸收指标），可了解骨转换的程度骨吸收指标），可了解骨转换的程度 。I型胶原C端肽CTXv 在生理性或病理性（如年老或骨质疏松症）骨 吸收

12、增强时，I型胶原的降解也增高，相应的分解 片段在血中的含量随之升高。重要的I型胶原分解 片段是C端肽（CTx）。v 检测血清C端肽可用于监测骨质疏松症或其它骨 疾 病的抗吸收治疗，疗效可在几周后反应出来 。CTX的检测v用电化学发光免疫法测定v利用多克隆抗体对I型胶原交连C端肽特殊氨 基酸序列反应而测定。临床应用v 原发性骨质疏松患者高转换型升高 女性绝经后高于绝经前；老年妇女骨折患者明显高于非骨折妇女。v 代谢性骨病、原发性甲旁亢、甲亢，Pagets病明显升高。I型胶原N端肽NTXv NTXNTX是是I I型胶原交联末端肽，为总的型胶原交联末端肽，为总的N N端交联物，端交联物，结果用同时检

13、测的尿肌酐来校正。结果用同时检测的尿肌酐来校正。vv NTXNTX也是反映骨转换，骨吸收特异指标。也是反映骨转换，骨吸收特异指标。vv 出生时尿中浓度最高，随着年龄增加逐渐下降，出生时尿中浓度最高，随着年龄增加逐渐下降，生长终止时处于相对恒定状态。生长终止时处于相对恒定状态。绝经后妇女显著高于绝经前，绝经后妇女显著高于绝经前，高转换型骨质疏松症明显升高。高转换型骨质疏松症明显升高。临床应用 v NTXNTX升高见于高转换型骨质疏松。升高见于高转换型骨质疏松。vv 青少年期男性高于女性，青少年期男性高于女性，vv 女性绝经后明显升高。女性绝经后明显升高。vv 代谢性骨病升高代谢性骨病升高促甲状旁

14、腺激素PTH的生物学特性：vv甲状旁腺素是甲状旁腺细胞合成和分泌的一种多肽活性物质甲状旁腺素是甲状旁腺细胞合成和分泌的一种多肽活性物质 ，由，由8484个氨基酸组成，分子量为个氨基酸组成，分子量为95009500。PTHPTH在体内具有很重在体内具有很重 要的调节和生理作用。要的调节和生理作用。vv它们是体内调节血钙水平的重要激素，具有加强溶骨作用，它们是体内调节血钙水平的重要激素，具有加强溶骨作用， 动员钙进入血液，加强肾小管对钙的重吸收，使血钙升高，动员钙进入血液，加强肾小管对钙的重吸收，使血钙升高， 使体液內钙离子浓度保持恒定。使体液內钙离子浓度保持恒定。检测及临床应用 检 测：vvPT

15、HPTH测定方法：放免法、酶免法及电化学发光法测定方法：放免法、酶免法及电化学发光法临床意义：v PTH增高：甲旁亢、甲状旁腺瘤、单纯性甲状腺肿病人、甲旁亢患者，老年骨质疏松症PTH可增高。v PTH减少见于：甲状旁腺功能低下、PTH合成和分泌缺乏。羟脯氨酸人体胶原蛋白所特有的氨基酸，是一种非必需氨基酸 ，起稳定胶原纤维的作用。胶原被降解，羟脯氨酸释放 入血，有游离和肽结合两种形式。游离的羟脯氨酸经肾 小球滤过，几乎被肾小管完全重吸收,在肝脏内进一步降 解；尿中羟脯氨酸90%为肽结合形式。尿羟脯氨酸排泌 有昼夜节律, 峰值在早晨。生物学特性：尿羟脯氨酸的排泄反映机体的胶原代谢状况，是一项常用尿

16、羟脯氨酸的排泄反映机体的胶原代谢状况，是一项常用 的骨吸收指标。的骨吸收指标。1. 羟脯氨酸只对骨吸收严重的疾病如甲状旁腺功能亢进症、Paget骨病等或骨转换很快的儿童生长期, 才是一项有用的标志物。2. 对于骨更新率低的原发性骨质疏松症则缺乏敏感性, 大约有30%的骨质疏松症患者羟脯氨酸在正常范围。伴有骨外组织损伤时用其评价骨吸收的价值更大。羟脯氨酸是多种胶原的降解产物, 尿中只有10%来自骨1型胶 原，大部分来于非骨胶原、前胶原肽和细胞内胶原的降解。因此, 尽管羟脯氨酸常作为骨吸收标志物使用，但既不敏感也不 特异，已逐步被更多特异性的标志物所替代。 羟脯氨酸检测的临床意义羟脯氨酸检测v 目前检测的方法：ELISAv 精度较差，且受食物（肉食或其他富含明胶食品 ）、组织炎症、创伤等非骨胶原代谢物的影响v 其特异性较差。抗酒石酸酸性磷酸酶（抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACPTRACP）：）：主要来源于破骨细胞，主要来源于破骨细胞，TRACP