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1、抗磷脂综合症（APS）主要内容oAPS的概念oAPL的基本特征oAPS的分类oAPS的发病机制oAPS的流行病学oAPS的临床表现oAPS的诊断标准oAPS的治疗一、抗磷脂综合征的概念o抗磷脂综合症（Antiphosphlipid Syndrome，APS）是一种抗磷脂抗体（APL）阳性并可导致全身大小血管血栓形成的临床综合征。o当累及大血管如大动脉和静脉时，表现为血栓形成或栓塞；o当累及小血管如毛细血管、小动静脉时，则可表现为血栓性微血管病。o全身多个脏器包括肾脏均可受累。二、抗磷脂抗体的基本特征o抗磷脂抗体（APL）是一组识别并与磷脂或磷脂结合蛋白结合的自身抗体，具有多种不同类型靶抗原。o
2、根据检测方法不同，抗磷脂抗体有不同的分类方法：1、功能性检测:狼疮样抗凝物质（LA）2、免疫学检测：抗心磷脂抗体（ACL）抗b2糖蛋白I抗体（Anti-b2GPI）抗磷脂抗体既能影响促凝途径也能影响抗凝途径，详见下表二、抗磷脂抗体的基本特征三、抗磷脂综合症的分类原发性抗磷脂综合征: 临床上原因不明的血栓与习惯性流产伴抗磷脂抗体（APL）持续阳性者。继发性抗磷脂综合征: APS可继发于多种疾病，但以风湿病为主，如系统性红斑狼疮等结缔组织病;病毒感染;其他感染原如支原体、螺旋体、原虫等感染;肿瘤如淋巴瘤、白血病及各种实体瘤;药物如氯普吗嗦、干扰素等。 四、抗磷脂综合症的发病机制目前，抗磷脂综合症的
3、发病机制仍不清楚，主要有以下假说：免疫反应机制。前列腺环素降低引起血栓形成。内皮细胞在致病中的作用。血小板在致病中的作用。补体在致病中的作用。凝血系统异常在致病中的作用。 b2糖蛋白I在致病中的作用。（1）免疫反应机制oAPS免疫反应的第一步为血循环中的磷脂结合蛋白与细胞膜表面带负电荷的磷脂结合形成复合物。o活化的血小板、受损的内皮细胞、镰状红细胞、凋亡细胞及氧化的低密度脂蛋白颗粒等表面外侧缘带负电荷的磷脂暴露，成为aPLs的天然结合靶点。o一旦针对磷脂-磷脂结合蛋白复合物的自身免疫反应被触发，免疫反应可扩展至具有抗原特异性的其他未结合的磷脂或磷脂结合蛋白。（2）前列腺环素降低引起血栓形成o有
4、研究表明狼疮样抗凝物质（LA）可抑制前列腺环素释放。前列腺环素的减少可增加血小板的粘附作用，使血液处于高凝状态，但并不是所有有血栓史的患者都有前列腺环素水平的变化，从而表明该假说有不足之处。（3）内皮细胞在致病中的作用oaPL抗体能影响内皮细胞功能，从而影响血栓形成的调节蛋白-蛋白C-蛋白S抗凝通路。有研究表明，aPL抗体阳性患者的Ig片断在体外可抑制血栓形成调节蛋白介导的蛋白C活化，对已形成的具有抗凝活性的aPL也有抑制作用。（4）血小板在致病中的作用o血小板在致病中也有一定作用，aPL抗体可与血小板结合，它们可以使血小板聚集功能异常或体内活化障碍，并引起血栓。（5）补体在致病中的作用o抗原
5、-抗体结合后激活补体系统产生的C5b-9膜攻击复合物(MAC)或C5a等同样可产生类似的级联效应。aPL通过经典途径激活补体系统(Fc-及C4依赖)，产生的C3a、C5a作用于多种效应细胞表面受体，释放的效应因子，包括组织因子(TF)、肿瘤坏死因子(TNF-a)等，引起炎症细胞募集，进一步诱发局部的补体旁路活化途径，促进C3活化、沉积，从而产生更多的C3a、C5a，如此循环，不断吸引炎症细胞的聚集及炎症介质的释放，导致组织血管损伤。（6）凝血系统异常在致病中的作用o血管内皮细胞释放的血管性假性血友病因子（vWF）抗原在凝血过程中起一定作用，能促进血栓形成。有研究发现，在aPL抗体阳性患者血清中
6、vWF水平增高，血清补体C1q结合活性也增高。（7）b2糖蛋白I在致病中的作用ob2糖蛋白I是aPL结合蛋白，为aPL抗体与磷脂结合所必需，在某些因素的作用下，磷脂成分移至血小板、内皮细胞、滋养层细胞胞膜外层，循环中的b2糖蛋白I与这些磷脂成分结合，aPL抗体与b2糖蛋白I结合，并产生粘附分子，促使产生血栓。aPL抗体可以诱导细胞凋亡，b2糖蛋白I可以促进凋亡。五、抗磷脂综合症的流行病学o健康人群aPLs检出率很低，aCLs与LAs均不超过5 。oAPS是SLE病人中常见的临床表现，SLE患者中aCLs检出率约12-30，LAs约15-34。大多数情况下aCL与LA同时阳性，但受检测方法敏感性
7、及抗体的靶抗原特异性影响，约25仅aCL阳性；10-16仅LA阳性。五、抗磷脂综合症的流行病学o与其他自身抗体不同，aPLs的检出率随年龄增长而增加，约12正常老年人可以出现IgG或IgM类aCL抗体，合并慢性疾病的老年人检出率更高。o多数aPLs阳性患者无任何临床表现。有研究认为aPLs阳性的SLE患者在20年长期随访过程中发展成APS的比率高达50-70，但其中仍有30左右患者在最初7年的随访过程中无任何APS相关血栓事件发生。六、抗磷脂综合征的临床表现血栓形成 抗磷脂综合征主要表现为多发性血栓症 以中小血管为好发 动静脉均可形成血栓，尤以静脉血栓居多，静脉血栓发生率70%，动脉血栓30%
8、，动静脉血栓5% 静脉血栓以深静脉血栓为多见，尤以下肢静脉血栓高发 其他还有多种脏器、组织内血栓形成 血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类、部位和大小，可以表现为单一或多个血管累及血栓形成及受累器官o四肢: 动脉闭塞，下肢溃疡、指端坏死；深静脉血栓形成，回流受阻。 o心脏: 二尖瓣损害，心绞痛、心肌梗塞。o肺：30%的患者并发肺栓塞，肺动脉高压与肺血管的微小血栓形成有关。o脑: 脑动脉缺血性损害，短暂性脑缺血(TIA)，偏头痛，癫痫，舞蹈病及痴呆;脑梗塞。o腹部血管:肠系膜血栓形成，Budd-Chiari综合征六、抗磷脂综合征的临床表现血栓形成及受累器官o肾脏是APS的主要靶器官之一，有肾动
9、脉闭塞、肾静脉血栓形成、肾梗死和肾血栓性微血管病，表现为 恶性高血压，肾小球肾炎及肾功能衰竭。六、抗磷脂综合征的临床表现表2 抗磷脂综合症肾脏损害相关的临床综合症六、抗磷脂综合征的临床表现表3 抗磷脂综合症肾脏组织病理学表现六、抗磷脂综合征的临床表现血栓形成及受累器官o皮肤:网状青斑，皮肤溃疡o眼：视网膜动、静脉血栓形成，可出现一过性黑蒙，严重者可导致失明o灾难性抗磷脂综合征，也叫恶性APS，表现为在短期内(不超过1周)同时发生的至少累及3个不同脏器或系统的APS，并经组织病理学证实一个或一个以上脏器或系统存在小血管闭塞样改变。六、抗磷脂综合征的临床表现自发性流产和死胎习惯性自然流产与胎儿宫内
10、死亡是APS的主要特征之一。 有人报告，APL阳性的患者未经治疗时，约70%可发生自然流产或胎儿宫内死亡。因此，将ACL作为预测自然流产及胎儿宫内死亡危险性的指标习惯性流产的产生，目前认为是APL导致胎盘血栓形成、胎盘梗塞或APL引起胎盘磷脂发生抗原抗体反应以致胎盘发育不全所致。六、抗磷脂综合征的临床表现继发性血小板减少o20-40%APS患者出现血小板减少，通常呈轻至中度减少，且与其他临床表现伴随出现。oAPS的血小板减少不是原发于骨髓的造血系统障碍，而主要是血小板破坏增加和血栓性血小板减少。oAPL与血小板膜磷脂结合，激活和促进血小板凝集,通过单核-吞噬细胞系统时被破坏增多,从而造成血小板
11、减少。 六、抗磷脂综合征的临床表现其它表现o自身免疫性溶贫与APL的相关性很强,在继发 于SLE的APS更常见。o原发病的临床表现。六、抗磷脂综合征的临床表现七、抗磷脂综合征的诊断标准o2006年关于APS分类修订标准的国际意见声明(ICS)提出：诊断APS至少需具备2条临床诊断标准中的1条，并至少具备3条实验室诊断标准中的1条，实验室指标需重复两次或两次以上，间隔至少12周，见下表。八、抗磷脂综合征的治疗oAPS的治疗目前尚无令人满意的方案。o对于继发性APS应该积极治疗原发病。o由于原发性APS的发病机制未明确，目前治疗APS的目的主要是防止血栓形成，阻止习惯性流产和胎儿宫内死亡的发生。o
12、在血栓形成的急性期进行抗栓、抗凝治疗已成共识，然而在预防血栓形成及再栓塞的治疗方面仍有许多不同观点。 1 治疗原发病2 预防血栓形成3 血栓形成的治疗 血栓形成的急性期治疗预防再栓塞4 妊娠期治疗5 血小板减少的治疗 6 恶性抗磷脂综合征的治疗八、抗磷脂综合征的治疗o抗磷脂抗体综合征可继发于许多疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、病毒感染、肿瘤等，应首先积极治疗原发病。 o根据原发病的性质及患者具体临床情况酌情使用糖皮质激素、细胞毒药物、血浆置换、静脉输注免疫球蛋白等免疫治疗手段。o如伴有SLE或LN者应用激素及环磷酞胺，伴严重血小板减少者可应用激素，必要时应用丹那唑、静脉输注免疫球蛋白及
13、血浆置换；伴溶血性贫血也需用激素和免疫抑制剂。（1）治疗原发病（2）预防血栓形成o对于无临床症状的APL阳性患者是否需要治疗有争议。o只有接近10%的APL阳性者会最终发生血栓，因此，一般认为对APL持续阳性，但无任何症状者不需要进行预防性抗凝治疗。o但有学者主张，对于具有高滴度APL(尤其是IgG和IgM型者)或经筛选实验和确诊实验证实狼疮抗凝物者，以及有手术、妊娠等诱发血栓因素存在者，应进行抗凝治疗，以预防血栓发生。o多推荐应用小剂量抗血小板聚集剂如阿司匹林。o目前推荐剂量国外为150-350mg/d，国内为80mg/d。（2）预防血栓形成o有学者发现羟氯喹可减少APL的生成，有抗血小板聚
14、集作用，所以羟氯喹对预防血栓形成有一定作用。o因此主张对于有高滴度APL的无症状系统性红斑狼疮患者，可以长期应用羟氯喹。o羟氯喹最大剂量为400mg/d，维持量200mg/d。o对于原发性APL阳性者，目前尚无明确证据证明应用免疫抑制剂可以预防血栓栓塞的发生。 血栓形成的治疗可分为：急性期治疗预防再栓塞治疗 急性期治疗一般采用常规抗栓治疗，包括：促进纤溶抗凝必要时外科取栓（3）血栓形成的治疗 常用纤维蛋白溶解剂包括组织型纤溶酶原激活剂(tPA)，参考剂量为tPA10-100mg尿激酶(uK)，参考剂量为uK 60万-345万u链激酶(SK)，参考剂量为SK 15万-150万u 其给药方法有静脉
15、内滴注法和选择性血管内给药两种 维持 纤维蛋白原(Fg)在1.2-1.5g/L, 凝血酶时间(TT)在正常对照的1.5-2.5倍，纤维蛋白(原)降解产物(FDP)在300-400mg/dl （3）血栓形成的急性期治疗（3）血栓形成的急性期治疗o常用的抗凝治疗为肝素加口服抗凝剂（华法令） o多用在溶栓治疗之后 o常用的有肝素和低分子肝素（LMWH）o肝素是未分层的混合物，相对分子量为3000-57000o低分子肝素是指用化学和酶学方法将肝素裂解并提纯的一组相对分子量在4000-6000的葡糖胺（3）血栓形成的急性期治疗oLMWH与肝素相比有以下特点：半衰期长，肝素为0.4-2.5h,而LMWH是
16、它的2倍抗血栓的作用强,而抗凝的作用弱对血小板作用小不易引起骨质疏松oLMWH皮下注射，每日1-2次，0.3-0.4ml o肝素用量在10,000-30,000u/24h，间歇静脉注射或持续静脉滴注 o同时进行实验室监测，使APTT较正常对照延长1.5-2.5倍或TT保持在正常值的1.5-2.0倍为标准 （3）血栓形成的急性期治疗o口服抗凝剂多选用华法令o其为维生素K拮抗剂，可使依赖维生素K的凝血因子合成受阻，因其发挥活性较慢，因此在急性血栓栓塞性疾病早期均以肝素为先导，使达到肝素化，继而或同时服用华法令o首剂5-20mg，次日1/2-2/3量，继之按PT维持在正常的1.5-2.0倍(25-30s)，国际正常化率(INR)在2.0-3.0之间进行调整，肝素与华法令交接时需两者重叠3-5天。（3）血栓形成的急性期治疗o抗凝治疗过程中应密切观察有无出血发生，一旦发生 应即终止治疗。o由肝素引起者，用等量鱼精蛋白静脉滴注。o华法令引起者，给予维生素K, 20mg静脉注射。 APL阳性
