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1、第一章 化学药物合成路线的设计方法第一节第一节 设计药物合成路线的目的设计药物合成路线的目的第二节第二节 设计药物合成路线的方设计药物合成路线的方法法第三节第三节 药物工艺路线的评价与选择药物工艺路线的评价与选择 有机药物：具有治疗、缓解、预防和诊断疾病以及调节机体 功能的有机化合物。 有机合成药物：采用有机合成手段，按全合成或半合成方法 研制和生产的有机药物。 1.1.1药物合成路线设计的目的 1.1.1.1创制新药 先导化合物（lead compound）发现。 合成系列具有结构类似的目标化合物（不考虑成本方法合成 难度)。 对合成的目标化合物进行药效学研究。 药效学毒理学药代动力学等药理
2、学研究。 药剂学研究 第一节 设计药物合成路线的目的第一节 设计药物合成路线的目的1.1.1.2 天然产物的全合成和结构改造全合成由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理 处理过程制得。 半合成由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理 处理过程制得。药物工艺路线具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路 线。药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和 经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。第一节 设计药物合成路线的目的紫杉醇（红豆杉） 多烯紫杉醇（红豆杉） 第一节 设计药物合成路线的目的青蒿素双氢青蒿素第一节 设计药物合成路线的目的姜黄素： R1=
3、R2=OCH3 脱甲氧基姜黄素： R1=H R2=OCH3 双脱甲氧基姜黄素： R1= H R2=H 第一节 设计药物合成路线的目的查尔酮1.1.1.3 新药生产或老工艺革新 理想的药物工艺路线 化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 需要的原辅材料少而易得，量足； 中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 设备要求不苛刻； 三废少，易于治理； 操作简便，经分离易于达到药用标准； 收率最佳，成本最低，经济效益最好。 关键：经济性、现实性和绿色环保。 第一节 设计药物合成路线的目的第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法第二节第二
4、节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法 药物结构的剖析在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化 学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设 计方法。药物剖析的方法： 对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先 分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清 这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连 接。 研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的 部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功 能基的连接部位。如：CO、 CS 、CN键等。考虑基本骨架的组合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物 为原料合成；基本骨架为杂环化合物
5、的，有一部分可以以天然来源的杂环 化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合 的方式合成。 第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法酮基布洛芬第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法酮基布洛芬1.2.1 类型反应法 类型反应法指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行 的合成设计。 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转 换、保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此 种方法进行设计。第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法
6、 利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化 反应、缩合反应等等。 例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）CN键是一个易拆键，可 由咪唑的亚胺基与卤烷通 过烷基化反应形成。第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法线路1第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法线路2第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法线路3第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法黄连素 巴马汀延胡索乙素 二苯并a, g喹嗪第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法黄
7、连素的合成 1969年Muller等发表的巴马汀合成法：第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基 香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法1.2.2 分子对称法 分子对称法有许多具有分子对称性的药物可用分 子中相同两个部分进行合成。例1：第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法例2:第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路
8、线的方法第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法1.2.3 逐步综合法 1.2.3.1 基本骨架的构成 基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料 合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化 合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方式 合成。维生素A第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法工艺1工艺6第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法1.2.3 逐步综合法 1.2.3.2 功能基的生成、保护与转化 在考虑药物基本骨架构成时，应考虑骨架上的功能基应如何生 成或引入，（保护、活化、转化）。 （
9、1）单功能基药物的合成路线设计第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法（2）多功能基药物的合成路线设计 例：（引入临时基团）第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法（3）功能基活化：提高功能基的反应能力 分子中引入供电子基，使其中某基团易发生亲电取代反应。 采用增强分子中反应中心碳原子的正电性或增强亲核试剂负电 性的活化方法。 在碳上引入吸电子基，以提高碳上氢的反应活性。 加入催化剂 改变反应条件第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法（4）功能基的转化与保护 a、转化 R-NH2（
10、芳胺）可转化为-OH、-X、-CN、-SO3H等等； R-X（脂肪族）可转化为-OH、-NH2、-CN等等； R-COOH可转化为酯、酰氯、酰胺等等。 b、保护 -NH2酰化为-NHCHO、-NHCOCH3； -OH酯化为-OCOCH3、-OCOC6H5等； -CHO、 转化为缩醛或缩酮。第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法（5）功能基定位：位阻效应；邻、对位定位规律；引入 临时取代基. 如：安妥明的合成 老工艺：第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法 新工艺：（利用其位阻效应）第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法1.2.4 追溯
11、求源法追溯求源法从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工 原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。“逆合成分析”由美国著名有机化学家Corey于1967年提出。第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法“切断”的基本要点 一般在目标分子中有官能团的地方进行切断； 在有支链的地方进行切断； 切断后得到的“合成子”应该是合理的； 一个好的切断同时也要满足有合适的反应机理、最大可能的简化、能给出认可的原料。 “逆合成”分析的步骤
12、识别目标分子对目标分子进行逆向分析制定合成路线 第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法 “逆合成”分析的步骤识别目标分子:对目标分子进行逆向分析制定合成路线 第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法1.2.4.1 药物分子中具有CN，CS，CO等碳杂键的部位，也 是该分子的拆键部位，也是其合成时的连接部位。 应用倒推法设计工艺路线时，若出现两个或两个 以上的连接部位的形成顺序时,即各接合点的单元 反应顺序可以有不同的安排顺序时,不仅需从理论 合理安排，而且必要时还需通过实验研究加以比 较选定。第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法1.2.4.2 倒推法也适合于分子具有C C、C=C、C-C键化合 物的合成设计。 环己烯： 止血药氨甲环酸：第二节第二节 设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的方法
