肾小球疾病的免疫治疗进展

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1、肾小球疾病的免疫治疗进展肾小球疾病的免疫治疗进展重庆医科大学儿童医院重庆医科大学儿童医院肾脏免疫内科肾脏免疫内科 李秋李秋肾小球疾病的分类肾小球疾病的分类一、原发性肾小球疾病一、原发性肾小球疾病 （Primary Primary Glomerular Glomerular Disease, PGDDisease, PGD） （一）肾小球肾炎(Glomerulonephritis,AGN)急 性肾小球肾炎 (Acute Glomerulonephritis,AGN)急进性肾小球肾炎 (Rapidly progressiveGlomerulonephritis)迁延性肾小球肾炎 (persiste

2、nt Glomerulonephritis)慢 性肾小球肾炎 (chronic Glomerulonephritis)（二）肾病综合征(nephrotic syndrome) 1.临床分型：单纯型（Simple Simple Type NS Type NS） 肾炎型肾炎型 ( (Nephritic Type NS)Nephritic Type NS)2.2.皮质激素治疗效应分型皮质激素治疗效应分型：激素敏感型激素敏感型（Steroid-Responsive NSSteroid-Responsive NS）激素耐药型激素耐药型（Steroid- resistant Steroid- resist

3、ant NS NS）激素依赖型激素依赖型 ( ( Steroid-Dependent NS)Steroid-Dependent NS) 3.NS3.NS复发与频复发复发与频复发（Relaps Relaps and Frequently and Frequently RelapsRelaps ）（三）孤立性血尿或蛋白尿（三）孤立性血尿或蛋白尿 （Isolated Isolated Hematuria Hematuria or or Proteinuria Proteinuria ）孤立性血尿孤立性血尿 持持 续续 性（性（persistentpersistent） 再再 发发 性（性（recur

4、rentrecurrent）孤立性蛋白尿孤立性蛋白尿 体体 位位 性（性（orthostaticorthostatic） 非体位性（非体位性（non-non-orthostaticorthostatic) )二、继发性肾小球疾病二、继发性肾小球疾病 （secondary Glomerular Disease）紫癜性肾炎（Purpura nephritis）狼疮性肾炎（lupus nepfritis）HBV相关性肾炎（HBV-ASSOCIATED Glomerulonephritis ）其它三、遗传性肾小球疾病三、遗传性肾小球疾病 （Hereditary Hereditary Glomerula

5、rGlomerular Disease Disease) )先天性肾病综合征(congenital Glomerular Disease)遗传性进行性肾炎（ Alport syndrome）家族性 再 发血尿 (Familiar recurrent Hematuria)其他:如：甲膑综合征肾小球疾病的免疫发病机理肾小球疾病的免疫发病机理 一、体液免疫一、体液免疫CICCICSIC SIC自身抗体自身抗体抗基底膜抗体抗基底膜抗体 二、细胞免疫二、细胞免疫三、炎症三、炎症炎症细胞：炎症细胞：PMNPMN、M M 炎症因子：炎症因子：ILIL、生长因子、粘附分子、生长因子、粘附分子、TNFTNF等等

6、炎症介质：炎症介质：C C5b-95b-9、花生四烯酸代谢产物、花生四烯酸代谢产物、PAFPAF等等常见肾小球疾病基本病理类型常见肾小球疾病基本病理类型 正常肾小球切面，系膜干呈分枝状，毛细血管盘旋附着于系膜干上形成周边小 叶。 PAS x 260正常肾小球的系膜干和毛细血管 PASM加复染色 x 260微小病变型肾病综合征（MCNS）。光镜下肾小球结构正常（有些病例可有轻度系膜增宽）。 PAS x 410系膜增生性肾小球肾炎。临床表现为隐袭发病的肾病综合征，对治疗不敏 感。 PAS x 260系膜增生性肾小球肾炎。显示系膜增生和散在的沉积物（D）。 EM x 7000局灶节段性肾小球硬化早期

7、。肾小球的一个小叶硬化与球囊壁粘连，周围有较多上皮细胞围绕。 PAS x 410局灶节段性肾小球硬化。肾小球门区的硬化进一步发展，有透明物 质沉积其中，附近的小动脉壁轻度增厚。PASx260典型的膜性肾小球肾炎。毛细血管壁明显增厚，细胞无增生。 PAS x 320膜性肾小球肾炎。肾小球毛细血管壁有许多粉红色上皮下沉积物和黑色“钉突”。 PASM x 1000系膜毛细血管性肾小球肾炎（I型）。肾小球系膜区增宽，毛细血管壁增厚，局部双轨 形成。 PAS x 260系膜毛细血管性肾小球肾炎（I期）。上图病变经高倍放大后显示明确的双轨。 PAS x 1000膜增殖性肾小球肾炎型。病变经高倍放大后，可见

8、毛细血管壁上粗大的沉积物使基膜断裂。 沉积物染成粉红色，基膜呈黑色。 PASM-HE x 1000新月体性肾小球肾炎。细胞性新月体覆盖在肾小球丛的局部，图中8点处可见 粉红色纤维蛋白沉积物。 Masson x 260新月体性肾小球肾炎。大型新月体压迫毛细血管丛。PASx260硬化性肾小球肾炎晚期。肾皮质中有2个几乎完全硬化的肾小球和1个节段性硬 化的肾小球，肾小管萎缩、扩张。 PAS x 100硬化性肾小球肾炎。硬化的肾小球周围有淋巴细胞为主的炎症细胞浸润。 HE x 260肾小球疾病免疫治疗肾小球疾病免疫治疗一、糖皮质激素（一、糖皮质激素（GlucocorticoidGlucocortico

9、id，GC)GC) 药药 物：物：泼尼松泼尼松甲基强的松龙甲基强的松龙氟美松氟美松 药理效应：药理效应：抗抗 炎（通过受体作用）炎（通过受体作用）免疫抑制（免疫抑制（T T细胞为主）细胞为主）适应症：适应症： 原发性肾小球疾病原发性肾小球疾病MCNSMCNSFSGS FSGSMN MNMPGN MPGNRPGN RPGN 继发性肾小球疾病：继发性肾小球疾病：LNLN、HSPNHSPN治疗方法：治疗方法：口服激素口服激素中、长程疗法中、长程疗法（强的松）（强的松） a.a.第一阶段第一阶段（诱导缓解）：（诱导缓解）：2 2mg/Kg/dmg/Kg/d（60mg/d60mg/d） b.b.第二阶段

10、第二阶段（巩固治疗）：蛋白转阴后维持总时（巩固治疗）：蛋白转阴后维持总时 间间6-86-8周周 C.C.第三阶段第三阶段（减（减 量量 期）：期）：2 2mg/Kg/mg/Kg/qodqod或总量或总量80 80mg/mg/qodqod） d.d.第四阶段第四阶段（缓慢减量）：总量以（缓慢减量）：总量以3-53-5mg/q2-4Wmg/q2-4W递减递减 。 e.e.第五阶段第五阶段（维持治疗）：在（维持治疗）：在0.50.51 1mg/Kg/mg/Kg/qodqod维维持持2-42-4月。月。 总疗程：总疗程：4-64-6月；月；9-129-12月。月。 甲基强的松龙冲击治疗甲基强的松龙冲击

11、治疗a.a.适应症：适应症： 频复发频复发 激素耐药、激素不耐受激素耐药、激素不耐受 重症慢性肾小球肾炎、重症慢性肾小球肾炎、 肾病综合征、肾病综合征、 IgAIgA肾炎肾炎 口服激素无效的系膜增殖性肾炎口服激素无效的系膜增殖性肾炎 FSGSFSGS 部分膜增殖性肾炎部分膜增殖性肾炎 b.b.方方 法：法：15-3015-30mg/Kg/dmg/Kg/d（1.0mg/d1.0mg/d33天，天，间歇间歇7-107-10天为天为1 1疗程疗程间歇期使用强的松中、长疗程间歇期使用强的松中、长疗程肾囊内注射肾囊内注射MPMP的研究的研究vv适应症：适应症：慢性肾小球疾病慢性肾小球疾病vv方方 法：法

12、：B B超引导；超引导；每侧的肾脂肪囊内注射每侧的肾脂肪囊内注射MP 40mgMP 40mg，每周每周2 2 次次 5 5周周vv注射后效果：注射后效果： 治疗前治疗前治疗后治疗后尿蛋白尿蛋白7.11.17.11.1g g1.390.24 1.390.24 g g 尿尿 量量0.720.080.720.08L L1.360.191.360.19L L 白蛋白白蛋白28.222.2528.222.25g g40.481.1340.481.13g g水水 肿肿减轻或消失减轻或消失血清肌酐血清肌酐无无差异差异二、免疫抑制剂或细胞毒性药物二、免疫抑制剂或细胞毒性药物适应症：频复发激素依赖、耐药、严重副

13、作用FSGS、MN、MPGN、MsPGN、LN、HSPN 药物选择：环磷酰胺雷公藤多甙CsAMMF（一）环凝酰胺（一）环凝酰胺核酸复制核酸复制口 服 法：CTX 2-2.5mg/Kg/d（总量200mg/Kg） 冲击治疗：CTX 10-12mg/Kg/次2；2-4W为1疗程6-10疗程（总量150-200mg/Kg ）冲击治疗注意事项：a.副作用：胃肠道反应、出血性膀胱炎、骨 髓抑制、性腺抑制b.水化治疗：使尿比重1.010或尿量3- 5ml/Kg/hr（二）雷公藤多甙（二）雷公藤多甙适适 应应 症：症：激素依耐、低敏感、激素依耐、低敏感、IgANIgAN、LN LN、HSPNHSPN、MNM

14、N药理作用：药理作用：免疫抑制免疫抑制非特异性抗炎非特异性抗炎用用 法：法：1 12 2mg/kg.dmg/kg.d（ 60mg/d60mg/d） 3 36m6m（三）霉酚酸酯（三）霉酚酸酯（MMFMMF）作用原理：作用原理：MMFMMF为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂 ，可抑制鸟嘌呤核苷酸别的经典合成途径，可抑制鸟嘌呤核苷酸别的经典合成途径 ：特异性抑制特异性抑制T T和和B B淋巴细胞增殖；淋巴细胞增殖；抑制抗体的形成和细胞毒抑制抗体的形成和细胞毒T T细胞的分化；细胞的分化；抑制免疫分子的表达；抑制免疫分子的表达；减少炎症细胞在组织和血管的浸润减少炎症细胞在组

15、织和血管的浸润适应症：适应症：频复发频复发激素依赖、耐药激素依赖、耐药肾功能不全肾病肾功能不全肾病FSGSFSGS、MNMN、MsPGNMsPGN、 MPGN LN MPGN LN、HSPNHSPN等等 用用 法：法：10102525mg/kg.d mg/kg.d 6m6m1y1y 副作用：副作用：胃肠道反应、胃肠道反应、WBCWBC 、胰腺炎、胆汁淤胰腺炎、胆汁淤积、易感，等积、易感，等（四）环孢菌素（四）环孢菌素（CsACsA）：）：作用原理：作用原理：CsACsA是一种新型免疫抑制剂，通是一种新型免疫抑制剂，通 过影响过影响NFNF 抑制抑制T T细胞功能细胞功能 适适 应应 症：症：主要用于抗肾移植排斥反应主要用于抗肾移植排斥反应慢性肾小球疾病慢性肾小球疾病FSGSFSGS效好效好激素敏感但副作用大的激素敏感但副作用大的 用用 法：法：5 56 6mg/kg.d mg/kg.d ，12m12m（1 1月起效月起效 ）（五）静脉注