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1、抗感染药所致血液系统损害前言u 抗感染药是临床应用最广的一类药物，在多种疾病的治疗中均可涉及，因而其所致不良反应也较常发生，其中血液系统损害较为常见。u 抗感染药导致的血液系统损害可表现为溶血性贫血、白细胞减少（或粒细胞缺乏）、血小板减少或全血细胞减少等。u 临床医师应重视抗感染药所致血液系统损害，在临床工作中须合理应用抗感染药 一 溶血性贫血 u 免疫机制 l 药物性溶血性贫血常由免疫反应引起 l 约翰逊（Johnson）等对近20年发生的药物性溶血性贫血行回顾性分析，在71例患者体内发现了针对23种药物 的73种药物依赖性抗体，其中37种（51%）抗体与头孢菌素有关， 12种（16%）与青
2、霉素或其衍生物有关，其他与奎宁、左氧氟沙星或某些非抗感染药有关 l 对药物所致免疫性溶血性贫血，治疗原则与免疫性溶血性贫血相同 一 溶血性贫血 u 免疫复合物形成 l 免疫复合物形成是最常见的免疫机制，代表药物是奎宁、异烟肼和利福平 l 药物或其代谢产物为半抗原，与血浆蛋白形成完全抗原后刺激机体产生抗体多为免疫球蛋白（IgM)型抗体，偶为IgG型，吸附于红细胞表面。当再次用药时，药物与抗体结合成抗原-抗体复合物，激活补体系统从而破坏红细胞 l 临床表现为血管内溶血，患者可发生血红蛋白血症、血红蛋白尿，并可能发生急性肾衰竭，直接抗人球蛋白试验（DAT）阳性，在孵育时加入新鲜正常人血清（补体 ）可
3、发生溶血。很小剂量的药物即可导致溶血，但患者须有同种药物应用史 一 溶血性贫血 u 药物作为抗原 l 药物可作为完全抗原诱导机体产生抗体，代表药物是青霉素、头孢菌素、四环素和磺胺类药物 l 药物结合于红细胞膜后，患者体内产生的抗药物抗体破坏与药物结合的红细胞，对未结合药物的红细胞无影响 l 此类患者DAT阳性，而间接抗人球蛋白试验（IAT）阴性，自红细胞洗脱的抗体不能与正常人红细胞结合。体外将药物与红细胞在37孵育后，加入患者红细胞洗脱液和血清抗体，对有反应者，结合其抗感染药应用史、溶血表现，可明确诊断为药物性溶血性贫血。由于抗体仅针对药物，所以患者在停药后溶血很快停止。 一 溶血性贫血 u
4、药物和红细胞均作为抗原 l 药物和红细胞均可作为抗原，分别诱导机体产生抗药物抗体和抗红细胞（尤其是Rh抗原系统和I/i抗原系统）抗体。该免疫反应与机体在药物-红细胞复合物形成后对药物的敏感性有关。 一 溶血性贫血 u非免疫机制-直接损伤红细胞膜 l 有些药物直接损伤红细胞膜而造成溶血。例如两性霉素B有亲脂性，可与红细胞膜的脂质结合， 使细胞膜对钠离子通透性增大，从而发生溶血 一 溶血性贫血 u非免疫机制-G6PD缺乏 l 对于6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺乏症患者，由于其G6PD缺乏或活性降低，红细胞不能维持足量的还原型谷胱甘肽，因此在应用氧化剂类抗感染药时，药物在红细胞内形成过氧化物，导
5、致高铁血红素生成、珠蛋白变性 、红细胞膜过氧化损伤，从而发生血管内溶血。溶血严重程度与G6PD缺乏程度以及药物剂量有关 l 此类药物包括磺胺类药物、奎宁、氨基喹啉类抗疟药、砜类抗麻风病药、硝基呋喃类抗生素等。临床医师在处方氧化剂类抗感染药时，应仔细询问患者家族史和既往用药史。二 血小板减少和凝血异常 u血小板减少 l 药物或其代谢产物可与血小板膜成分（血小板GPb/a或GPb/）结合，刺激机体产生IgG抗体，抗体的Fab端和Fc端分别与药物和巨噬细胞Fc受体结合，可加速血小板清除l 典型的药物性血小板减少患者可发生严重血小板减少症，血小板计数可低于20109/L。患者在用药后12周甚至更久出现
6、淤点、紫癜、严重血小板减少，有时伴发过敏的全身症状，如发热、寒战、皮疹。下列抗感染药可能会导致血小板减少（表）。 二 血小板减少和凝血异常 二 血小板减少和凝血异常 u血小板减少 l 在除外其他疾病引起的血小板减少症后，医师应要求患者停用所有可疑药物，如必须用药，则应选择与原药免疫原性无交叉反应的替代药l 在停药后数天，患者的血小板水平会自行恢复，部分患者需2周或更长时间，少数患者经数周才可恢复，可能是由于体内产生了不依赖于药物的血小板自身IgG抗体。此病通常在患者无意中再次用药时被确诊。 二 血小板减少和凝血异常 u血小板减少 l 患者在有致命性出血倾向时，应输注血小板。大剂量丙种球蛋白（剂
7、量为1g/kg）连续应用2日有时亦有效。皮质类固醇对药物性免疫性血小板减少的疗效尚待明确。 二 血小板减少和凝血异常 u 凝血异常 l 近年来有学者报告，三代头孢菌素可引起消化道出血，尤其是在应用头孢哌酮的患者中，消化道出血发生率较高。这与头孢哌酮抑制或破坏肠道正常菌群、使其不能合成维生素K从而导致凝血酶原复合物生成减少有关l 对于此类患者，实验室检查通常显示其凝血酶原时间延长，维生素K治疗有效 三 白细胞减少和粒细胞缺乏 u 发生机制也分为免疫性和非免疫性u 免疫机制与用药剂量无关，药物作为半抗原进入人体后，与白细胞膜蛋白结合形成完全抗原，使机体产生能引起粒细胞凝集的抗体IgG或IgM，通常
8、在服药不久后患者即发生白细胞减少，甚至粒细胞缺乏u 非免疫机制与长期或大剂量用药有关，机体的细胞蛋白质合成和细胞复制受到干扰，常出现于用药数天或数周后 三 白细胞减少和粒细胞缺乏 u 以下药物可能会导致白细胞减少或粒细胞缺乏：氯霉素、大剂量青霉素、氨苄青霉素、新生霉素、两性霉素B、头孢菌素、磺胺类药物、链霉素、异烟肼、利福平、米帕林、奎宁、扑疟喹啉、伯氨喹啉和乙胺嘧啶等 三 白细胞减少和粒细胞缺乏 u 在出现药物性白细胞减少或粒细胞缺乏时，患者应停用相关药物，可应用升白细胞药物。通常白细胞水平恢复较快，但有少数粒细胞缺乏患者可能会出现感染所致或药物相关的急性造血功能停滞，医师应警惕此类事件的发
9、生 四 骨髓造血功能衰竭 u 少数抗感染药可通过免疫机制损伤骨髓造血干细胞，从而导致造血功能衰竭或急性造血功能停滞、药物相关性再生障碍性贫血（简称再障）u 与抗肿瘤药相比，抗感染药所致骨髓衰竭的发生率极低，可能导致此类事件发生的药物较少。四 骨髓造血功能衰竭 u 发病机制包括免疫机制和非免疫机制u 免疫机制与药物剂量无关，而与机体的敏感性有关，在停药后患者骨髓抑制作用的逆转快慢亦不同。对于病情严重、骨髓造血功能恢复慢者，医师常须根据再障治疗原则给予强烈免疫抑制和促造血治疗。极少数患者属此类情况 u 非免疫机制是一种药物毒性反应，与体内药物累积量相关。药物累积至一定量时会直接损伤骨髓造血微环境或
10、造血干细胞(或造血祖细胞)，可发生于任何人。氯霉素所致再障常发生于用药过程中或数周至数月后，通常由非免疫机制所致。患者应停用药物，同时接受促造血治疗。骨髓造血在1个月内恢复者可称为急性造血功能停滞 四 骨髓造血功能衰竭 u 除氯霉素、磺胺类药物外，某些抗生素（链霉素、四环素、甲氧西林、氨苄西林）、抗寄生虫药（米帕林、氯喹、甲氟喹、甲苯咪唑、阿苯达唑）、抗麻风病药（氨苯砜）等均有导致再障的可能性，但较罕见 小结 u 抗感染药如同双刃剑，在治疗感染性疾病的同时也可能产生血液系统毒性。应用抗感染药的患者通常有导致感染的基础疾病，因此医师应注意鉴别引起血象异常的原因u 为避免抗感染药的毒性作用,临床医师应严格掌握药物适应证，注意给药途径、剂量、输注速度、单次用药剂量、总剂量，同时在用药过程中监测患者血象、凝血功能，一旦发生血液系统损害应立即停药，并予相应治疗，以最大程度地降低药物毒性谢 谢
