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1、缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤 Ischemia- Reperfusion InjuryIschemia- Reperfusion Injury (I/R Injury)(I/R Injury)病理生理学系 高远生2010.3.30概念概念(Concept)(Concept)缺血器官在恢复血 液灌注后缺血性损伤进 一步加重的现象，称为 缺血-再灌注损伤.1955年Sewell报道结扎狗冠状动脉后如突然解除结 扎恢复血流出现室颤1960年Jennings提出心肌再灌注损伤的概念1968年Ames报道脑缺血-再灌注损伤。1972年Flore报道肾缺血-再灌注损伤 1978年Modry报道肺缺血
2、-再灌注损伤 1981年Greenberg报道肠缺血-再灌注损伤早期研究早期研究Becker LB. Cardiovascular Research 61 (2004) 461 470cell death during ischemia and reperfusion in chick cardiomyocytes using propidium iodide (碘化丙锭锭)staining to determine cell membrane rupture and cell deathYellon DM 膜受损3.大量Ca2+在线粒体内以磷酸钙的形式沉积， 干扰氧化磷酸化过程，使ATP生成
3、减少4. 核酸内切酶 核染色质受损问题：钙超载发生的 Na+/Ca2+交换机制?钙超载引起缺血再灌 注损伤的机制?血管内皮细胞和中性粒细胞间的 相互作用 Interaction between Endothelial Cells and Neutrophils血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用 Interaction between Endothelial Cells and Neutrophils再灌注时: 1. 缺血组织释放趋化因子(chemokines),膜 磷脂分解释放LTs,PGs,PAF,补体,激肽等.2. 内皮细胞与中性粒细胞细胞黏附分子生成 增多: 如选择素（selectin
4、）如整合素（ integrin)等.3. 中性粒细胞滚动,黏附,进入缺血组织。4. 释放活性氧.Mechanisms Mediating Increased Leukocyte- Endothelial Adhesion缺血-再灌注损伤时机体的功能变化 Functional Changes in I/R InjuryNecrosis & Apoptosis 组织坏死与凋亡Necrosis (坏死) vs. Apoptosis (凋亡)Functions of ApoptosisSculpt body structures, e.g. hand digitServe some function
5、but no longer needed e.g. tadpole tail of frog.Needed in one sex but not another e.g. Mullerian duct important for female is eliminated in males by apoptosis.Serve in immune system as a defense mechanism to get rid of harmful or damaged cells.细胞凋亡与坏死的区别坏死 凋亡1.性质 病理性，非特异性 ,非遗传性 生理性或病理性，特异性遗传性 2.诱导因素
6、强烈刺激（极端环境），随机发生 较弱刺激，非随机发生 3.生化特点 被动过程，无新蛋白合成， 主动过程，有新蛋白合成，不耗能 耗能 4.形态变化 细胞结构全面溶解、破坏、 胞膜及细胞器相对完整细胞肿胀 细胞皱缩，核固缩 5.DNA电泳 弥散性降解，电泳呈均一 DNA片段化 (180-200bp)，DNA片状 电泳呈“梯”状条带 6.炎症反应 溶酶体破裂，局部炎症反应 溶酶体相对完整，局部无炎症反应 7.凋亡小体 无 有 8.基因调控 无 有 缺血-再灌注损伤时机体的功能变化 Functional Changes in I/R Injury一些其它器官在缺血-再 灌注损伤过程中的变化特点 ：心脏
7、,脑，肺，胃肠道。缺血-再灌注对心脏的损伤 Functional Changes of the Heart in I/R Injury 无复流现象 心肌顿抑 再灌注性心律失常 心肌坏死无复流现象 (No-Reflow Phenomenon)解除缺血原因后缺血组织得不到 充分血液灌流。 受损血管内皮细胞肿胀 血小板及纤维蛋白栓塞 中性粒细胞与内皮细胞黏附,嵌顿,堵塞毛细 血管 活性氧升高，中性粒细胞黏附,微血管通透性 增高，组织水肿 缺血组织收缩，微血管被挤压Genesis of No-Flow PhenomenonCoronary occlusionReperfusionEndothelial
8、 damageTissue edemaOxygen free radicalPlatelet/fibrinLeukocytesTissue contracture问题：无复流现象 及机制?心肌并未因缺血发生不可逆性损伤， 但在再灌注血流已恢复或基本恢复正常后的 一定时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低 的现象。心肌顿抑（Myocardial Stunning）Myocardial stunning is first described by Heyndrickx et al. in 1975. It is defined as “prolonged postischemic mechanical
9、 dysfunction, that persists after reperfusion, of previously ischemic tissue in the absence of irreversible damage, including myocardial necrosis”. The duration of this dysfunction greatly exceeds that of the antecedent ischemia. After 15 min of ischemia in dogs, myocardial function remains depresse
10、d for 24 h (Heyndrickx GR et al., J Clin Invest 56:978985,1975).心肌顿抑的发生机制 Genesis of Myocardial Stunning可逆性I/R损伤OH.脂质过氧化，蛋白质及酶氧化失活线粒体 损伤收缩蛋白 损伤肌浆网钙 转运蛋白膜通透性 离子泵活性钙超载ATP心肌收缩功能胞内Na+超载Na+/Ca2+交换 Ca2+依赖性蛋 白水解酶活性问题：心肌顿抑的定义 及发生机制？再灌注性心律失常 Reperfusion Arrhythmias 缺血心肌和正常心肌之间因传导性和不应 期存在差异，可导致兴奋折返的发生 增多的儿茶酚胺
11、作用于受体，使得心肌 自律性增高、纤颤阈值降低 活性氧和钙超载导致心肌细胞损伤、ATP 生成减少、ATP敏感性钾通道激活等改变 心肌电生理特性 胃肠道在缺血-再灌注损伤过程中的 变化特点(I/R Injury of Gastrointestinal Tract)小肠血管内皮细胞中的黄嘌呤脱氢酶和 黄嘌呤氧化酶活性为各脏器中最高，再 灌注时易于产生大量ROS。严重的肠I/R损伤的特征为广泛的肠上皮 坏死，固有层破损、出血及溃疡，造成 广泛的肠吸收功能障碍，肠黏膜通透性 增高，大量细菌、内毒素等入血，造成 菌血症或内毒素血症。脑在缺血-再灌注损伤过程中的变化 特点(I/R Injury of th
12、e Brain) 脑对缺氧最敏感，其活动主要靠有氧氧化 提供能量，缺血时间长可引起不可逆性损 伤。脑是一个富含磷脂的器官，脂质过氧化是 脑I/R损伤的主要原因。 脑最明显的组织学变化是脑水肿及脑细胞 坏死。脂质过氧化是脑水肿的主要原因。肺在缺血-再灌注损伤过程中的变化 特点(I/R Injury of the Lungs) 肺是全身静脉血液回流的滤器。创伤和 休克复苏时常导致代谢产物、炎症细胞 及炎症介质等从缺血周围组织流出滞留 于肺，产生大量ROS等毒性物质，造成 肺损伤。 肺I/R损伤主要表现为肺水肿和肺出血 缺血-再灌注损伤防治的原则 Principles of the Treatmen
13、t of I/R Injury) 尽量缩短缺血时间 控制再灌注条件(低压低流灌流可避免再灌 注时因氧和液体量的供应突然增加而引起 大量ROS生成及组织水肿；低温可降低减少 代谢产物聚积；低pH可抑制磷脂酶和蛋白 酶对细胞的分解，减轻Na+/H+交换的过度激 活；低钙可减轻钙超载所致的细胞损伤)。缺血-再灌注损伤防治的原则 Principles of the Treatment of I/R Injury) 清除氧自由基 补充能量 中性粒细胞抑制剂 腺苷可通过解除微血管痉挛；抑制 中性粒细胞粘附；减少血小板聚集； 恢复细胞的能量贮备等机制减轻I/R 损伤。缺血-再灌注损伤防治的原则 Princi
14、ples of the Treatment of I/R Injury) 细胞保护剂,在缺血期使用山莨菪碱、 牛磺酸、糖皮质激素等细胞保护剂或稳 定细胞膜制剂，可减轻细胞I/R损伤。 反复短暂的缺血可以调动机体组织的内 在保护机制，使机体对随后出现的更长 时间的严重缺血产生耐受性，称为缺血 预处理（ischemic preconditioning, IPC）。 The size of an infarct resulting from a 40-min occlusion of a branch of a dogs coronary artery could be greatly reduce
15、d if the heart were subjected to 4 brief periods of 5 min of ischemia and 5 min of reperfusion prior to sustained ischemia. The heart adapted itself within minutes to become resistant to ischemia-induced infarction.Murry CE et al. Circulation 74:11241136, 1986.缺血预处理 Ischemic PreconditioningIschaemic prec
