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1、南京大学高分子科学与工程系硕:研究生毕业论文导 师 :沈健教 授作 者 : 喊 晓鹏毕业论文 题 目 :高分子 化学与物理专业0 0 级硕 士生姓 名 :晓鹏指导教师 ( 姓名、职称 ) :沈健教授、 高 分子材料已被 广泛应用于生物医学领域， 如 人造器官、以 及各种诊断、 治疗用的 医物 ( M e d ic a l D e v ic e s ) 等。 而生物相容性， 特别是血液相容性是生物医用材料最重要的 性能. 提高材料的血液 相容性一 直是生 物材料 研究与发展 (R 相继发生血小板、 红血球等细胞成分附着于蛋白质吸附表面，那些被粘附的血小板发生变形将放出第 I I I 因子而促进凝
2、血系统的活化，产生凝血反应，进而形成血栓。作为医用高分子生物材料， 由于其在使用过程中常常需与生物的肌体、 血液、体液等接触， 有些还需长期植入体内， 因此材料必须满足体内复杂而又严格的要求。一般说来医用高分子生物材料必须首先满足以下一些基本条件:1 、化学稳定性，这要求材料不会与体液发生反应而变性老化，丧失其功能;2 、组织相容性，这要求材料对人体组织不会引起炎症或异物反应;3 、血液相容性，这要求材料能够抗血栓，不会在材料表面发生凝血现象:4 、力学稳定性，这要求材料在极其复杂的人体环境中不会很快失去原有的机械强度:5 .耐消毒处理。这是由 于材料在植入人体内之前都要经过严格的灭菌消毒，如
3、蒸气消毒、 化学灭菌、7射线消毒等;6 、 加工 成型性，这是由 于人工脏器往往具有很复杂的形状。以南京大学高分了科学与工程系硕士Q 究生毕业论文导帅: 沈 健 教授作者: 减晓鹏上是对医用高分子材料的基本要求， 对特殊的场合还有特殊的要求， 强调的重点也不尽相同。而且由于各种器官在生物体所处的位置不同。 功能也不一样，因而对材料的 要求也不能一概而论4 其中材料优 良的生物相容性是最难满足的， 但却是最重要的， 是贯穿于生物医学高分子材料应用的关键， 是高分子进入人体必不可少的条件。 生物相容性良好的材料要求:1 、不导致血液凝结;2 、没有溶血作用;3 、不产生不良免疫反应; 4 、不引
4、起过敏反应;5 、不致癌; 6 、不 损伤组 织。它是生物材料研究的首要任务，也是目前研究的前沿领域，目前美国和日本在这一领域处于领先地位。材料的生物相容性包括组织相容性( tis s u e c o m p a t ib il it y ) 和血液相容性(b lo o dc o m p a t ib ilit y ) ，其中血液相容性 更为重要，是生物医学材料极其重要的性能5 如何提高材料的抗凝血性也是生物材料研究的主要任务。鉴于目 前心 血管疾病的死亡率居于人类各种死亡原因的首位， 而许多 人工器官的发展都依赖于高分子材料抗凝血性的提高。半个多世纪来， 抗凝血材料的R / D 己取得了很大
5、的发展，但还不能完全满足心血管植入物 ( C a r d i o v a s c u l a rP r o s th e s e s ) 及心血管医 物 ( C a r d io v as c u la r M e d ic a l D e v ic e s ) 对血液相容性的需要。时至今 日，抗凝血性材料的研发更具有巨大的实际效益和重大的科学意义。1 . 2 凝血产生的基本过程血液与生物材料的相互作用是一个十分复杂的过程，涉及到材料的表面结构、 化学组成、 血浆蛋白和血细胞与材料表面的相互作用以及血流动力学等等多种因素口 当普通的材料作为异物与血液接触时， 在 1 - 2 mi n内就会产生
6、凝血现象。血浆与组织中直接参与凝血的物质， 统称为凝血因子。 其中己按国际命名法用罗马数字编了号的有 1 2种 ( 见表 1 . 1 ) 。此外，还有前激肤释放酶、高分子激肤原以及来 自 血小板的磷脂等直接参与凝血过程。 除因子I V 与磷脂以外， 其余已知的凝血因 子都是蛋白 质， 而且因 子II I 训、 IX . X. X I , X II 以 及前激肤释放酶都是蛋白酶原。凝血过程大体上可分为三个阶段 ( 如图1 .1 ) :即因 子X 激活成X a， 因子I I( 凝血酶原) 激活成1 1 a ( 凝血酶) ， 因子 I( 纤维蛋白酶) 转变成 I a ( 纤维蛋白) 。南京大学高分子
7、科学与工程系硕士研究生毕业论文导 师 :沈健教 授作 者 : 械 晓 鹏T a b l e 1 . 1 T we l v e k i n d s o f t h r o m b u s f o r m a t i o n f a c t o r编号因子 I因子 I I因子I I I因子I V因子 V同 义 名编号因子姗同 义 名因子V II纤维蛋白原凝血酶原组织凝血致活素C a l 前加速素， 加速球蛋白，易变因子前转变素，血清凝血酶原转变加速素 ( S P C A )因子I X因子 X因子X I因子X II因子X I I I抗血友病因子 ( A H F ) ，抗血友病球蛋白血浆凝血致活素 成
8、分 ( P T OS t u a r t - P r o w e r 因子血浆凝血致活素前质 ( P T A)接触因子， H a g e m a n 因子纤维蛋白稳定因子按因子X的激活可以通过两种途径:( 1 ) 凝血因子的活化，最后导致纤维蛋白凝胶形成;( 2 ) 血小板的粘附、释放和聚集，导致血小板血栓的形成。这两个过程的发生都来自吸附在材料表而的血蛋白质层的诱发。一般认为，材料表面与血液接触后， 首先在几秒钟内血浆中的蛋白质就会被吸附沉积在材料表面， 形成厚度达约2 0 n m的蛋白 质吸附 层。 吸附层中蛋白 质的类型和数量对后续的凝血过程和程度起 着决定性的作用。 这些分子发生结构上
9、的变化导致血液中各种成分发生 相互作用:一方面触发以 凝血因子活化为起点的内 源性凝血反应，在该途径中凝血因子X I I 是中介， 它可被生物材料或己活化的血小板激活:另一方面是外源性凝血反应 ( 如图 1 . 2 ) ，血液中的血小板和红血球等细胞成分X一-一) X. ( WC a 0 1凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白F ig . 1 . 1 P r o c e s s o f t h e t h r o m b u s f o r m a t io n南京大学高分子科学与T程系硕 卜 研究生毕业论文导帅: 沈 健 教授作者: 减晓鹏附着于蛋白质吸附层中的纤维蛋白源分子上并被激活，被粘附的血小板发
10、生变形，放出凝血因子m，凝血因子I I I 又促进凝血系统活化， 产生凝血反应。红血球的变形、 破坏产生溶血，同样会发生凝血反应。 在凝血反应过程中，血浆中的凝血酶原变成凝血酶， 纤维阮原变成纤维阮，并附着在材料表面，经彼此交联后形成的组织网与 血小板 和红血球等细胞成分交织在一起， 形成血栓6 lB lo o d/B la re p olym er surfa ce了/.P r o t e in A d s o r p ti o n。、 ，_., - 喇 Co n t a c t a d h e s i o n训p l a t e l e t s 含.f.w. ,. 产 尹， ， 吠凌 印.
11、 15 2 1 。 . 。仁 栽钾 尸了 .产Th r o m b u s f o r ma t io nF i g . 1 . 2 T h e t h r o m b u s f o r m a t io n因此， 对于一种抗凝血高分子生物材料来说， 其表面应该既能抑制凝血因子的活化，又能防止血小板的粘附、 释放和聚集，缺一不可。如何控制和修饰高分子生物材料的 表面化学组成、微观结构，搞清材料组成和微观结构与血浆蛋白、血小板之间的相互作用就成为抗凝血高分子材料研究与开发中的一个关键问题。.3 血液相容性评价方法目 前评价 材料抗凝血性的主要方法可分为体外的 ( in v it ro ) ，
12、体内的( i n v iv o )和半体内的 (e x v iv o ) 三大类。所谓体外测定法是指把血液从实验动物的心血管系统中抽出， 然后在体外观察它和待测材料的相互作用。一般认为血液和材料接触后，其凝固时间愈长者，或者同一时间间隔内其生成的血栓愈少者，则材料的抗凝血性愈好。体内测定法是把制成一定形状的试样植入实验动物的心血管系统中的适当部位上， 然后观察一定时间 间隔后在材料表面、 血液中 所生成的血栓量、 材料表面单位面积上吸附的血小板和纤维蛋白原的量以及周围血管内壁的结构变化等。半体内 测定法是一类在血液引流或进行休外循环的通道中测定材料抗凝血性的方法。南京大学1佰分了科学与丁程系硕
13、士研究生毕业论文导师: 沈 健 教授作者: 减晓鹏抗凝血材料的设计合成是一项艰巨的工作， 仅就血液相容性评价方法本身来讲也是一件复杂的 任务，因为影响 血液相 容性评价的因素太多了h l . I S O会议已经为我们制定了一些标准，但还不够。从血液学的角度来看，影响因素主要有以 下几个方面:l . 所观察的凝血系统，如前所述是内 源性的还是外源性的， 其观察的 对象是不同的。 人们所关心的参数有:血小板粘附数量和形态，纤维蛋白消耗和血栓形成等等。 就血小板评价来说，就 有4 种可能的响应:1 ) . 大量血小板被粘附，并不断有血小板被激活释放; 2 ) . 大量血小板被粘附， 但一定时间后表面
14、被钝化，不再有血小板被释放: 3 ) . 表面没有血小板， 但可以观察到不断有血小板被释放:4 )有极少量血小板被粘附， 没有显著的 激活释放。 所以 仅观察血小板的粘附 并不能反映所有的情况。2 . 血液的来源，不同来源的 血液性能的差别是 很大的，血小板的 粘附性、数量都 有不同，在实验中 发现血小 板的 大小都有所不同。3 . 血液条件，特别是对体外实验，尤其要注意是在血液性能正常范围内。4 ， 抗凝剂对血小板的作用，最低有效浓度，有无特殊反应，例如有人对肝素敏感。5 . 作用时间， 血液反 应初期可能 会很剧烈，然后可能会有钝化现象。除此之外， 还有实 验的 误差、 材料的稳定性、 细
15、菌的 污染、 材料的清洁等等因素的影响。 所以血液相容性的评价是很复杂的，需要考虑很多的因素， 设计合理的方案。. 4 材料表面性质与抗凝血性关系的研究如前所述，凝血主要是由于血小 板的 聚集并与凝血酶结合所致。 几十年来，科学家们对材料表面与抗凝血性的关系进行了大量的试验和研究并发现血小 板的粘附主要与以下因素有关:1 、材料的表面能:2 、表面的荷电性质;3 、表面生 物化 特性; 4 、 表而光滑程度; 5 、 材料表面微相结 构14 1。 山 此人们从表面化学、仿生学和分子工程学/ 分子生物学/ 细胞生物学的角度，提出了很多假说，他们有的还根据所得到的结果，对抗凝血材料的表面/ 界面性
16、质提出相应的假说。表 1 . 2南京大学高分子科学与工程系硕1 : 研究生毕业论文导师: 沈 健 教授作 者 : 减 晓 鹏综合了 抗凝血材料研究和发展 (R 另外，对亲水/ 疏水型嵌段共聚物作了研究， 根据亲水、疏水单体的比例不同可以得到不同结构的材料表面。当血液与这种材料接触时， 不同 微区 吸附 蛋白的 种类和数 量有所区别， 不同 微区血浆蛋白吸附层的形成能抑制血小板的粘附和变形，从而得到较好的抗凝血效果。亲水、 疏水区形成层状结构的抗凝血效果较好， 但随着层间距扩大效果下降。另一方面， 人们还研究了具有微相分离结构的接枝共聚物、 晶态和非晶态结构的共聚物等， 这些工作从不同的 角度研究了 微相分离 结构与 血液相 容性的关系， 表明微相分离结构的高分子材料有一定的抗凝血性。(2 ) 高分子材料表 面接枝改性生物医学材料的表面接枝改性， 是提高抗凝血性能的一种重要手段。 发展生物材料的一个重要途径是在物理力学性能适当的材料表面上建立特定的分子结构， 使得生物材料的物理力学性能与生物相容性相统一。 高聚物表面接枝聚合己被广泛地应用
