《宿主和hbv特征(赵钢德)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《宿主和hbv特征(赵钢德)（6页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、宿主和宿主和 HBVHBV 特征与成人慢性乙型肝炎临床结局的相关性特征与成人慢性乙型肝炎临床结局的相关性1 1赵钢德 谢青慢性乙型肝炎（CHB）是一个全球性问题，随着研究和临床治疗的不断进步，人们对病毒本身和宿主的认识也不断加深。关于宿主和乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)特征与成人慢性乙型肝炎临床结果的相互关系最近有很多学者进行了研究。Taylor 等1通过文献分析，对 CHB 患者进行分析，临床预后包括：肝硬化、肝功能衰竭、肝癌(HCC)或死亡；预测性因素包括人口和临床学特征：年龄、感染时年龄、地理分布/种族、性别、家族史、非酒精性脂肪肝、饮酒、转氨酶和肝活检；病
2、毒学特点包括：HBV 病毒载量、合并感染、e抗原（HBeAg）状态、基因型、HBV 变异。通过分析发现：与死亡和肝癌显著相关的是肝硬化、高 HBV 病毒载量和男性；HBV 基因型、HBeAg 状态、感染时年龄、合并感染（HCV、HIV及 HDV）及 ALT 水平与临床预后的关系有限，但这些指标有助于辨别高风险患者。与一般人群比较，成人 CHB 患者出现不良临床预后的风险要明显增加；然而，风险等级的划分很大程度依赖于患者基线状态和疾病特性。患者的基线状态和疾病特性能够提供临床预后风险的重要信息，所以在监测和决定治疗措施时应结合这些因素。一、人口特征与预后1.年龄与感染年龄感染年龄越小越容易发展为
3、慢性 HBV 感染，自发 HBsAg 消失的机会越少。随着年龄的增加，患者发生 HCC、肝硬化、肝功能衰竭和死亡的机率也增加。评估年龄风险的理想因素有两个：目前年龄和感染年龄。但是，很多研究不能清楚地提供患者最初的暴露年龄，或根本没有提供任何感染年龄的信息。在控制了其它的潜在混杂因素（如疾病的严重程度）后，年龄能增加成人 CHB 患者出现不良预后的风险。美国一个对 HBsAg 阳性个体（在亚洲出生的 70%）发生 HCC 的病例对照研究发现，每增加 1 岁发生 HCC 的风险增加 5%。在阿拉斯加居民的研究中发现相似结果：每增 1 岁发生 HCC 的风险增加 4%。其他大规模严格设计的研究都支
4、持这个结果：年龄和不良临床预后密切相关，特别是与 HCC 相关2, 3。2.性别男性比女性更容易发展成为慢性 HBV 感染。CHB 患者中，男性发生不良临床预后（HCC、肝硬化和死亡）在不同的研究中始终比女性高出数倍2, 4。在调整了其他重要的潜在混杂因素（如年龄、肝病的严重程度等）后，男性比女性的风险高 1.5-7.6 倍，研究报告最多的是 2-3 倍。3.地理分布与种族1基金项目: 国家自然科学基金(30671838)国家科技部十一五重大传染病专项(2008ZX10002-005,2008ZX10002-007);上海市科委基础研究重点项目(08JC1415300) 作者单位: 20002
5、5 上海，上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科 通讯作者: 谢青，E-mail: HBV 感染在全球的几个区域内呈地方性流行，包括亚洲的部分地区、非洲以及阿拉斯加。地理分布与 HBV 感染的暴露密切相关，但关于二者关系的研究报道较少，并且不能将地理分布与种族区分开。美国的一个病例对照研究表明，亚裔发生 HCC 的机率并不比非亚裔高，但这个结果并没有校正感染年龄、出生国家或其他的主要特征5。但是对阿拉斯加居民的两个研究报道显示地理分布/种族与 HCC 的发生率有关。4.家族史很少有研究报道家族史对临床预后的影响，如 HCC、肝硬化及与肝病相关死亡等。要单独把家族史的作用从感染年龄和患者的地理分布
6、/种族等因素中独立出来很难。中国海门的一个研究发现，家族史使 HCC 发生的风险增高 2.3 倍6。台湾的研究报道为 2.8 倍。这两个研究都不能充分控制家族成员之间有相同的环境因素，但是都证明 HCC 的发生与家族习性有关。5.与其他病毒共感染的影响HBV 与人类免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)等共同感染与发生临床不良预后密切相关。然而，任何一种共感染报道的病例数都比较少，风险评估方法也不一致。在 HIV 感染者中，与单纯 HIV 感染比较，HBV 与 HIV 共感染导致总死亡率增加 1.5 倍，肝病相关死亡率增加 3.6 倍。美国的一个大样本研究发现，
7、HBsAg 感染者中，HIV 共感染导致肝病相关死亡率增加了 10 倍达到了 14.2每年。对日本献血者的研究中发现，HBV/HCV 共感染者发生 HCC 的风险增加了 3 倍。但是，澳大利亚的研究发现 HBV/HCV共感染发生 HCC 的机率与 HBV 单独感染相似4。美国的一个小组对 231 名 HBsAg 阳性的患者 HDV 感染情况进行了研究（这些人都是后天残疾，并生活在政府福利机构中） ，在多变量分析中发现 HDV 阳性者死于肝病相关原因的机率增高了 12 倍，但是总死亡率没有显著增加。5.肝组织学与肝硬化迄今为止还没有研究报道肝组织学评分和临床预后之间的关系。肝硬化的诊断有赖于超声
8、检查，所有受试者都接受肝活检的大样本研究还比较少。公认的结果是，肝硬化能够强力预测 HCC 和死亡的发生，明显降低存活率。早在 1984，Weissberg 和他的研究小组就报道，患有慢性肝炎成人 5 年生存率是 97%，而患有慢性活动性肝炎和肝硬化的患者 5 年生存率只有 55%7。最近美国的一个研究报道，通过肝活检确诊的肝硬化患者发生 HCC 的风险增加 3.6 倍。美国、台湾和中国的研究一致报道，校正了 ALT、HBV 病毒水平等因素以后肝硬化能够明显增加患者 HCC 的风险2, 3。6.非酒精性脂肪肝迄今为止，非酒精性脂肪肝与 CHB 临床预后之间的关系还没有研究报道。7.饮酒现有研究
9、报道称饮酒仅使 HCC 的风险增加 1.5 倍。台湾超过 2000 人的大样本研究发现饮酒和 HCC 的关系很小，与从不饮酒的成人相比，在校正了年龄、HCC 家族史、是否感染HCV、基线肝功能、种族和教育情况后，饮酒大于 20 年的患者 HCC 的风险增加不显著，仅1.33 倍8。总体上看，CHB 者中等量饮酒与 HCC 之间有微弱的联系。有研究发现大量饮酒与 HBV 感染者不良预后之间存在联系，但证据不多。8.肝功能生化指标 AST 和 ALT 水平转氨酶水平和临床的预后的研究比较少，现有的结果显示转氨酶升高能够增加不良预后的风险。台湾对无症状携带者的一个大样本平均随访 7 年的研究发现，那
10、些 AST/ALT 水平升高的患者发生 HCC 的风险提高 3.1 倍，发生肝硬化的风险增加 3.7 倍，结果均不依赖于年龄、HBeAg 状态和基线时肝硬化对 HCC 的影响9。台湾的 REVEAL-HBV 研究报道，ALT45U/L 能使 HCC 的风险增加 4 倍，但是校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、HBeAg 状态、肝硬化和 HBV 病毒载量后，这种关系被完全消弱3；ALT 升高和肝硬化之间也有类似的结果。二、HBV 病毒因素与临床结局1.HBV 病毒载量高 HBV 病毒载量与不良临床预后之间有持续一致的关系10，特别是当 HBV DNA 水平高于 105copies/ml 的时候。但是较
11、低或检测不到 HBV DNA 并不能消除不良临床预后的风险11。此外，对于临床预后的改善到底是自发病毒清除还是药物导致的病毒下降引起的也了解甚少。台湾 REVEAL-HBV（Risk Evaluation of Viral Load Elevation and Associated Liver Disease/Cancer-HBV）研究发现，通过多变量模型校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、HBeAg 状态、ALT 水平和肝硬化后，HCC 的风险在 HBV DNA 高于 104 copies/ml 的患者中增高不明显，而 HBV DNA 高于 105 copies/ml 的患者风险比 HBV DNA
12、 阴性患者高 6 倍。该研究同时发现病毒载量和肝硬化同样相关12，后续报道指出与 HBV DNA 低于 105 copies/ml相比，HBV DNA 高于 105copies/ml 组发生肝病相关死亡的比例明显增加并且总死亡率也明显增加（大约 2 倍） 。2.HBV 基因型有关 HBV 基因型对 CHB 临床预后影响的证据非常有限。众所周知，不同基因型的流行随地理位置的变化而变化，但是 HBV 基因型对 HBV 相关预后自然病程的影响还有待进一步的研究。在美国成人 CHB 患者中，基因 C 型发生 HCC 的机率比其他型（A、B、D 型）高 4倍，但是在校正了年龄、性别、C 区和前 C 区变
13、异后，这种差异消失。台湾的报道基因 C型发生 HCC 的风险比 B 型高 3-6 倍13。香港的大样本研究发现，在校正了年龄、性别、肝硬化、病毒 DNA 水平和白蛋白之后，基因 C 型发生 HCC 的风险只比基因 B 型高 1.5 倍2。阿拉斯加州居民的研究发现，与基因 D 型相比较，基因 A 型发生 HCC 的风险高 4.7 倍，基因 F 型的风险高 11.7 倍14。3.HBeAg 状态在慢性 HBV 携带者中，如果 ALT 水平正常，HBV 病毒载量较低，且 HBeAg 阴性，表明该患者是非活动性携带状态。有些患者 HBeAg 虽然阴性，但是 HBV DNA 和 ALT 水平都高，处于一
14、种活动性感染状态。因此，如果不考虑 ALT 和 HBV DNA，单纯靠 HBeAg 状态来解释HBeAg 和临床预后之间的关系是很困难的。众所周知，不管 HBeAg 状态如何，非活动性携带者发生不良预后的机率要比慢性活动性肝炎低，所以最有价值的问题是研究 e 抗原状态对活动性肝炎患者的影响和 e 抗原转换对临床预后的作用，目前为止还没有研究报道。有数个研究一致报道 HBeAg 阳性患者比 HBeAg 阴性患者发生不良临床预后的风险高3, 8, 9, 13。台湾的研究发现 e 抗原阳性患者发生 HCC 的风险比 HBsAg 阳性但 HBeAg 阴性的患者高 3.6 倍15。台湾的 REVEAL-
15、HBV 研究发现，在校正了年龄、性别、HBV 病毒载量和 ALT水平以后，HBeAg 阳性成人患者发生 HCC（2.6 倍）和肝硬化（1.7 倍）的风险还是持续增加3, 8。有关 HBeAg 状态改变后对临床预后的作用的报道比较少。在阿拉斯加居民的研究中发现，在矫正了潜在的混杂因素后，HBeAg 回复阳性或 HBeAg 反复转换者发生 HCC 的风险增高 2.6 倍。4.核心启动子区或前 C 区突变只有很少几个研究探讨了核心启动子区（BCP）和前 C 区（PC）突变对临床预后的影响，而且结果一致性比较差，特别是 PC 变异。在阿拉斯加居民中，HCC 和 PC 突变没有关联；F基因型的 BCP
16、突变和 HCC 之间也是阴性结果，但是在其他的研究中，BCP 突变在基因A，C，D 型中与 HCC 之间有关联14。美国一个对 HBsAg 阳性患者发生 HCC 的病例对照研究发现，PC 区 G1896A 突变可以使 HCC 的风险增高 4.2 倍，A1762T/G1764A 的 BCP 双突变使HCC 的发生率增加 11 倍，而且结果不依赖于年龄、性别、种族和 HBV 基因型5。中国的大样本研究指出，A1762T/G1764A BCP 突变的患者 HCC 的死亡率增加了 1.4 倍16。台湾的REVEAL-HBV 研究发现 BCP 突变使 HCC 的风险增高 1.7 倍，但是同时报道了与其他研究相反的结果：PC 区 G1896A 突变使 HCC 的风险降低17。三、结语从观察性研究得到的证据表明 CHB 患者中：肝硬化、HBV 病毒水平升高和男性一致被认为与死亡和肝癌的增加有显著的关系；HBV 基因型、感染的年龄、合并感染（HCV、HIV
