风险评估技术在无菌粉针剂工程中的应用

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1、风险评估技术在无菌粉针剂工程中的应用风险评估技术在无菌粉针剂工程中的应用blueski 推荐 2011-3-6 出处：中国制药装备 作者：卢存义（南京博健科技有限公司，江苏南京 210039）摘摘 要：要：为强化风险评估技术及风险管理在无菌制剂中的应用，从论述 FMEA/FMECA、HACCP 风险评估技术及方法入手，探讨了影响无菌制剂产品质量 的考察因素及风险评估技术在无菌制剂中的初步应用，以期为药品质量风险管 理的实施提供借鉴。 关键词：关键词：风险评估；FMEA/FMECA；HACCP；影响因素；无菌粉针剂GMP(讨论稿)第二章质量管理中增加了第四节质量风险管理，其内容包括： (1)第一

2、条：质量风险管理是对药品整个生命周期进行质量风险的识别、评估、 控制、沟通、回顾的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。(2)第二条： 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，保证产品质量。(3)第三条质量风 险管理应与存在风险的级别相适应，确定相应的方法、措施、形式和文件。风险管理被明确地列入 GMP(讨论稿)中，可见其在药品生产质量管理中的 重要程度。风险管理是在风险评估基础上进行的，风险管理和风险评估是不可 分割的两部分。风险评估技术可以预测可能出现的危害风险、并控制解决风险、 降低风险发生的几率，以便于风险管理，防患于未然。1 1 风险评估技术风险评估技术风险评估技术包括错误模式和影

3、响分析 FMEA（failure mode and effects analysis）、错误模式影响和关键分析 FMECA2（failure mode effect and criticality analysis）、危险分析和关键控制点 HACCP (Hazard Analysis and Critical Control Point)。错误模式和影响分析 FMEA 于 1949 年首次被提出并在美国军队中应用，20 世纪 70 年代，被应用于航天及自动化工业。今天，错误模式和影响分析 （FMEA）主要应用于机械工业产品、机械电子元件，FMEA 在药品及食品中的应 用，是一个新的领域方向。错

4、误模式影响和关键分析（FMECA）是在 FEMA 的基础上进行危害关键分析， 目前国内还未见将该两项技术应用于食品及药品生产过程中进行风险评估及管 理的报道。危险分析和关键控制点（HACCP）最早应用于美国航天局的食品管理中，取 得了较好的效果，后被推广，应用于食品的风险管理中。在新版 GMP 即将推出， 为履行新版 GMP 中关于质量风险管理的条款，尝试将 FMEA、FMECA 及 HACCP 风险评估技术与危险分析和关键控制点技术相结合，对制药设备、制药生产过程 及产品进行基于风险评估技术之上的风险管理是至关重要的，意义尤为重大。无菌药品是药物制剂过程中要求最为严格的，针对无菌药品生产过程

5、及设 备进行风险评估技术的研究，并逐步将其应用于其生产管理过程中，具有示范 和推广作用。 1.11.1 FMEAFMEA 和和 FMECAFMECA故障模式及影响分析(FMEA)是一种前瞻性的可靠性分析和安全性评估方法。 该方法可通过预分析产品设计及其生产过程中收集的历史数据，有效防止系统 发生潜在失效。FMEA 是可行性分析的一种系统手段。它可以提高产品的性能， 降低整体风险级别，做到“事前预防”，而非“事后纠正”，这一理念在 GMP 制药生产过程中是非常有价值，并应该加以深入研究和推广的。应用 FMEA 的步骤：(1)单个产品及过程的分析；(2)列出产品潜在的失效因 素，估计失效发生的频率

6、、严重度及可检测水平；(3)进行问题的总体评估，提 出改正措施及控制失效发生的方案。FMEA 工作原理：FMEA 团队根据现有的资料和客户要求，分析鉴别系统及工 程的每一个潜在的故障模式，分析引起故障的原因，根据生产线设备的具体操 作、专家的经验、数据的积累，建立一份完整的“故障模式分析表格”。然后 利用统计方法，估算故障发生时的严重度(Severity, S)、失效发生的概率 (Occurrence, O)、失效被检测的可能性或在生产线上被矫正的可能性 (Detection, D )等因素。失效引起危害程度的全局值可以由风险优先数 RPN（risk priority number ）表述。风

7、险优先度 RPN 按以下公式进行计算： 其中：S是指潜在故障模式发生时影响后果的严重程度，取值在 110 之 间；O是指某一特定故障起因或机理出现的可能性，取值在 110 之间；D是指 发现故障原因的难易性，或指在故障发生后，流入顾客前被发现的难易性，是 探测故障模式原因机理的能力的指标，取值在 110 之间。根据RPN值的大小，可判断过程设计或过程操作是否必要进行改进或确定 改进的轻重缓急程度，从而以较低成本，减少事后损失，提高系统或生产线运 行的可靠性。RPN最大值为 1 000，通常设定一个临界的阀值，如阈值取50（1 000 的 5）时，就需要 纠偏行为。或者在RPN数值基础上界定：较

8、小的风险，不采用行动；中度风险， 采取某些行动；高风险，采取矫正行动；严重风险大规范范围内采用纠正行为。FMEA 工作中，最具挑战性的工作就是数据的收集，其包括产品及生产线上 的技术数据、操作参数及有关生产线或设备失效发生的数据记录。将 FMEA 技术应用于产品设计过程中，就是产品的可靠性设计。在产品设计 和研发时，方案设计阶段，就应该进行 FEMA/ FEMCA 分析，来确定产品的所有 故障模式，尽早确定所有能对产品或使用造成危害性的故障因素，以便改进设 计，消除或减少这些潜在的设计缺陷。在制药装备设计过程中采用 FMEA，即为设计过程的故障模式及影响分析 （DFMEA）。在新产品研制过程中

9、，进行 FMEA/FMECA 分析时，往往存在数据少，经验不 足，值得借鉴的资料较少。这给新产品研制所进行的可靠性分析及可靠性设计工作带来了较大的困难。因此，有计划及有目标地进行经验的积累、数据的收 集，国外最新研发方向及资料的查找，对新产品的研发具有重要价值。 大量的数据可以保证一个完整的 FMEA 的实施和执行，理想的数据采用过程 应该是过程由计算机检测及控制，产品的过程数据及差错事故由计算机记录而 形成。但到目前为止，大多的生产线还未能实现完好的自动监控，失效记载也 必须人工输入。由于可靠性设计工作在制药装备这个领域开展较晚，FMEA/ FMECA 工作与 设计工作不协调，许多设计责任人

10、员没有形成可靠性设计、分析的观念， FMEA/FMECA 工作往往落后于图纸设计；分析时，看不出在结构方案设计过程中 运用了失效分析技术及措施，改进措施在图纸上与技术文件未得到充分反映。 故障模式、影响分析是可靠性设计及操作维护中的一项很重要的基础工作，设 计人员应充分予以运用。在设备研制初期，就应做到：边设计边分析，设计与 分析协调、同步进行。对分析中发现的潜在隐患，及时采取改进措施，予以消 除。 1.21.2 HACCPHACCP危害分析和关键控制点(HACCP)是联合国食品标准委员会推荐的世界性指导 性食品监督管理纲要，是一套保证食品安全的预防性管理系统。其运用食品工 艺学、微生物学、化

11、学、物理学、质量控制等原理，对全过程进行危害分析， 对食品安全有明显意义的危害加以识别、评价，确定关键控制点，并采取相应 的预防、控制措施，使食品的危险性减少到最低。HACCP 理论也适用于药品生 产过程中的安全质量管理。HACCP 系统的建立包括 7 个步骤，即危害分析、确定关键控制点、确定每 个关键控制点的关键限值、确定每个关键控制点控制系统监控、建立纠偏措施、 建立审核程序及有确定效文件记录保存程序。其中，前 3 个步骤是建立在科学 风险评估的基础之上，关键控制点（CCP）是指能对一个或多个危害因素实施控 制措施的环节，它们可能是生产加工过程中的某一操作方法或工艺流程，也可 能是生产加工

12、的某一场所或设备。因此，对于每一项具体的产品和每一个具体 的工艺流程，关键控制点的设置不同。 1.3 FMEA/FEMCA 与 HACCP 联合使用FMEA/FEMCA 与 HACCP 联合使用，综合分析设备机械及药品生产过程的错误 模式、影响分析，在此基础上进行药品生产过程及设备的关键控制点系统控制， 建立矫正措施，并记录，就是完整的风险评估及风险管理的过程。2 2 无菌药品质量的危险因素分析无菌药品质量的危险因素分析药品质量的危险因子包括内源性和外源性。内源性的影响因素包括工艺过 程、设备、系统、原料和中间体质量等；外源性的因素包括人员导致的风险。 无菌药品的生产过程要求极其严格，存在风险

13、也较高，因此对于无菌药品生产 过程的风险评估，及以风险评估为基础的风险管理尤为重要。在定量风险评估之前，了解生产的详细和完整的过程，可能产生的风险， 危险的种类和级别，分析可能导致风险的原因、依据收集的数据建立风险评估 模型，利用 FMEA/FMECA 与 HACCP 综合技术，进行无菌药品的风险控制，是新版 GMP 所强调的药品质量监控。无菌药品的质量风险评估的研究，实际上应从制药装备的研发、药品研发、 制药工程设计就开始着手加以研究，避免最终药品质量风险。 无菌生产中很关键的是生物负荷和粒子的监管和控制。为了清楚地进行风 险评估及风险管理，分析确定影响药品质量的危险因素，进而确定关键的控制

14、 点，建立关键点的监控系统，确定危害发生时的纠正措施、审核程序及有效记 录程序是非常重要的。影响无菌产品质量的因素可大致分为环境因素、设备因素及产品生产过程 因素。其中：环境因素中主要包括人流、HVAC、设施设计、清洗及维修、人员 卫生、消毒、季节的影响、邻近地区的影响、产品及物料流；设备因素中主要 包括设备设计、设备材料、加工工艺、自动控制、安装维修、设备的连接协调 性、清洗及灭菌、设备验证、设备区等；产品生产过程因素中主要包括存储条 件、灭菌、产品及物料流、验证。3 3 风险评估技术在无菌粉针制剂生产中的应用风险评估技术在无菌粉针制剂生产中的应用以无菌粉末分装为例，其风险因素主要来源于环境

15、、设备及生产过程。影 响因素包括人员、设备设施、控制区域空气质量、设备设施的可靠性及自动化 监测程度、药品生产质量管理水平等。这些影响因素导致的风险相互作用、相 互影响。在设备设计过程中采用人机工程学原理，注重人与环境、人与机械的 结合，进行合理设计是减少染菌风险的有效途径。具体可从以下几个方面着手降低无菌粉针剂生产过程中的风险：(1)在设备的研发期间，如对于洗瓶机，注重验证参数的自动化采集及控制； 而分装机，因其结构复杂、所涉及的零部件较多，其整机运行的稳定可靠性直 接关系到无菌生产线的正常运行及无菌药品的质量，是无菌制剂生产管理中至 关重要的部分。在设计过程中应采用 FMEA/FMECA

16、可靠性设计，结合分装机各部 件的失效模式对无菌药品质量的影响，进行 HACCP 评估，控制无菌制剂过程的 颗粒及生物负荷及设备的正常运转。这项工作内容庞大，需要 FMEA/FMECA 小组 工作人员之间长期配合工作，结合大量数据，才能从根本上有效降低无菌制剂 产品质量的风险。 (2)在无菌粉针剂生产过程中，人员的影响是导致产品发生染菌的主要原因 之一。因此，人员的着装，人员的培训，人员与生产线的隔离措施，是保障无 菌操作的最有效的方法之一。相对于整个洁净室控制的难易程度，新版 GMP 鼓 励采用隔离技术，可根据具体情况，合理选用 RABS 或成本较高的隔离器装置， 以达到人员与生产线的分隔。(3)风险评估的数据来源于装备的研制过程、生产过程、使用过程及无菌制 剂生产工艺过程中出现的故障模式、原因及解决的方法，其作为参考资料提供 给设计人员。目前，对于无菌分装线上的故障信息严重缺乏，还没有系统可作 为参考的资料记载。因此，在装备研发初期，有目的性地进行数据的收集和经 验的积累，并在设计过程中努力提高设备设施的自动化程度，对生产过程中影 响显著的参数