验证培训讲义

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1、第 1 页 共 88 页验证培训讲义验证培训讲义第一章验证的由来及意义第一章验证的由来及意义第一节验证的由来第一节验证的由来 1976 年据美国会计总局统计：1965 年 7 月 1 日至 1975 年 11 月 10 日期间，从市场撤回大容量注射液产 品的事件超过 600 起，410 名病人受到伤害，54 人死亡；1972 年至 1986 年的 15 年间，从市场撤回输液 产品的事件高达 700 多起，其中 1973 年为 225 起。频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府 受到了强大压力，以致 FDA 成立了特别工作组，对美国的输液及小容量注射液生产厂着手进行全面的调 查。调查内容

2、涉及以下各个方面： 水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统，灭菌冷却水系统； 厂房及空调净化系统； 灭菌柜的设计、结构及运行管理； 产品的最终灭菌； 氮气、压缩空气的生产、分配及使用； 与产品质量相关的公用设备； 仪表、仪器及实验室管理； 注射液生产作业及质量控制的全过程。 调查经历了几年时间。调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没作无菌检查或违反药 事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建 造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题。FDA 从调查的事实清楚地看出，输液产品的污染与各种因 素有关，如厂房、空调

3、净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关键在工艺过程。例如，调查中 FDA 发 现箱式灭菌柜设计不合理；安装在灭菌贵上部的压力标记温度显示仪并不能反映出灭菌柜不同部位被灭 菌产品的实际温度；产品密封的完好性存在缺陷，以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染；管理不善， 已灭菌及待灭菌的产品发生了混淆；操作人员缺乏必要的培训等。FDA 将这类问题归结为“过程失控” 。 FDA 从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量。FDA 当 时认为有必要制订一个新的文件，即是 1976 年 6 月 1 日发布的“大容量注射剂 GMP 规程（草案） ” ，它 首次将验证以文件的

4、形式载入 GMP 史册。实践证明，验证使 GMP 的实施水平跃上了一个新的台阶，因 此专家认为该规程是 GMP 发展史上新的里程碑。 取样计划无论怎样完善都是有风险的，不管抽样量多大，总会存在不合格产品漏检的风险！ 质量保证的理念告诉我们： 1、药品的质量、安全性和疗效是设计和生产出来的。 2、药品质量不是检查或检验出来的。 3、药品生产全过程必须控制，以确保成品符合预定质量标准。 同药品生产的哲理一样，符合 GMP 要求的工厂是设计和建造出来的，不是事后检查及验证出来的，施 工、调试及验证的全过程必须严格控制，才能确保项目建设符合 GMP 的要求。好的设计可以用验证来证 实，验证活动中又通过

5、验证获得的数据发现工程或设备设计中的失误，并及时采取纠正措施，二者相辅 相成。 例如：某厂建了一套纯化水系统，注意到了原水化学指标的变化并将分配系统设计成循环回路，以为 遵循了 GMP 原则，但忽视了其他必要的防止微生物生产的措施，预处理及处理均没有考虑防止微生物污 染的措施，产水段及用水回路缺乏足够的取样点，系统运行状况无法监控，以致在投入生产使用时，使 用回路的微生物污染大大超过了饮用水的标准。另一个厂将近百米纯化水管路埋入地下，以致不仅需要 时无法将管路系统中的积水排空，而且难以检查维修。又如，在非最终灭菌无菌产品厂房设计中，将无 菌灌装与不需要无菌制备的配液放在同一级区，没有分隔，形式

6、上提高了配液的级别标准，实际上大大 增加成品微生物污染的风险。某厂引进的一台现代化的大容量注射剂过热水灭菌釜，底部循环水装有滤 网，以防止灭菌过程中瓶子破碎时玻璃碎片进入喷淋系统。安装确认中曾发现喷淋效果异常，经查系破第 2 页 共 88 页核心重点碎的玻璃堵塞喷淋头所致，进一步调查表明，造成偏差的根本原因是滤网边缘弧形没有与灭菌釜底部的 弧形完全吻合。此问题不仅影响循环水喷淋得均匀分布及产品受热的均匀性，而且有可能造成循环泵的 损坏。某一新建项目的水系统在试车时，发现水压很大，供水量却大大低于设计标准，后来在系统确认 中查明，管道系统有几处机械过滤器已积累了大量安装时遗留的废物，如电焊条断头

7、、铁屑等，结果系 统不得不重新清洗，拖了确认的进度。又如，在灭菌柜验证时，发现同一型号并联安装的灭菌器获得的 F0值相差较大。经查，其中一台灭菌釜冷却水的进水阀被一木块堵塞，在冷却阶段时冷却水的流量大为 减少，产品冷却速度变慢。硬件是基础软件是保障人员是关键第二节企业实施验证的原则要求第二节企业实施验证的原则要求 验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列 活动。 遵循 WHO GMP 指南及我国规范 （1998 年修订）对验证的原则要求，企业一般可将以下各条作为本 企业的标准： 1、必须制订验证总计划并按计划实施验证。 2、有完整的验证文件并经

8、过批准，这是质量管理部门决定产品是否准予投放市场的先决条件。 3、必须根据有关法规及用户的要求建立验证合格的标准。标准应当量化。应当以量化的标准来评估验证 的结果。 4、验证方案应当包括验证的目标、方法及合格标准。验证方案应经质量管理部门批准后方可实施。 5、系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表应根据批准的安装确认方案（IQ）进行确认。 6、必须根据批准的运行确认方案（OQ）对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表进行运行 确认。运行确认应当有运行时间的要求。运行确认的结果应由质量管理部门审核并批准。 7、必须根据批准的性能确认方案（PQ）对系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪

9、器仪表进行确认。 性能确认应当在常规生产的环境条件（或等同的生产条件）下进行。 8、除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外，产品验证的批号不得少于 3 个，所生产产品必须符合验 证方案中规定的合格标准。此外，产品验证所用的系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均 必须有适当的验证文件。 9、定期进行预防性维修及校正/校验并有相应纪录是进行验证的重要条件。厂房、设施及各种系统的竣工 图应当准确并应及时更新。 10、应规定验证文件的保存期限。除符合保存期的要求外，验证文档还应符合安全可靠及具有可追溯性 的要求。 11、系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均须有批准的操作规程，人员须经

10、适当培训。 12、与产品相杰出的系统、设备、工艺、公用工程及仪器仪表及与此相关的显示、控制或记录用的计算 机，均应列入清洁验证方案进行验证。 13、原辅包装材料、半成品及成品的定量试验方法必须经过验证。 14、已验证系统需作必要变更时，均需由负责再验证的有关人员仔细审核。与变更相关并具有可追溯性厂房、设施 （公用工程）验证影响实施 GMP 的重要因素第 3 页 共 88 页的变更审查及批准文件，均应归档。 15、关键系统、设备、计算机、工艺、公用工程及仪器仪表均应定期监控、检查/校正或试验，以确保其 已验证过的状态。第二章第二章 验验 证证一、验证的先后顺序一、验证的先后顺序 1、计量的验证（

11、检定或校准） 。 2、实验室环境监测合格，检验仪器和检验方法的验证。 3、厂房、公用系统的验证。 4、物料验证。 5、关键设备的验证。 6、生产工艺验证。 7、清洁消毒验证。 计量验证：计量器具及仪器的鉴定和校验，按国家计量部门的法规进行。对属于强制性检定的计量器 具及仪器应有合格证明。 物料验证包括：除物料质量标准应符合法定标准及企业内控标准外，对供应商的工艺，管理质量的评 估及确认，以及是否符合本企业产品质量要求的确认。 二、验证的组织机构二、验证的组织机构验证组 1项目验证部验证组 7验证组 6验证组 2验证组 3验证组 4验证组 5设备工程部、质量管理 部计量验证质量管理部、QC、科研

12、检验仪器和检验方法的验证设备工程部、质量管理部、生产车 间厂房、公用系统验证物资保障部、质量管理部物料验证关键设备验证生产工艺验证清洁验证生产车间、质量管理部、设备工程 部质量管理部、生产车间、 （科研）设备工程部、质量管理部、生产车 间三、验证实施的步三、验证实施的步 骤骤 成 立 验 证 组 织 机 构验 证 年 度 总 计 划验 证 方 案 的 起 草验 证 方 案 的 会 审验 证 方 案 的 批 准验 证 实 施验 证 记 录 汇 总 与 分 析验 证 评 价 形 成 报 告验 证 证 书验 证 年 度 总 结验 证 项 目 计 划验 证 资 料 整 理 归 档验 证 项 目 小 结

13、第 4 页 共 88 页四、验证文件四、验证文件验证文件主要包括验证总计划（即验证规划） 、验证计划、验证方案、验证原始记录、验证报告、验 证总结(包括验证小结和项目验证总结)及实施验证过程中形成的其他相关文档或资料。 第一节验证总计划（第一节验证总计划（Validation Master Plan） 工厂在进行项目全过程的验证时，首先要制定一个验证总计划，它是所有验证的工作纲领，而安装确认 （IQ） ，运行确认（OQ） ，性能确认（PQ）及工艺验证（PV）等是依据此计划制定和实施的。 1、概念：也称项目验证规划，它是项目工程整个验证计划的概述。它是指导一个项目或某个新建工厂进 行验证的纲领性

14、文件。验证总计划一般包括：项目概述，验证的范围，所遵循的法规标准，被验证的厂 房设施、系统、生产工艺，验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件管理要求，验证大体进度计划 等内容。 2、验证总计划一般包括如下内容。 简介 对项目/工厂的概述，包括项目的总投资、建筑面积、生产能力和产品等内容。例如，一个新建的验证计划验证计划 1 （项目的某一系统）（项目的某一系统）验证方案（验证方案（IQ、OQ 等）等） 简介、范围、人员、试验要求、简介、范围、人员、试验要求、 合格标准、漏项偏差表、附件合格标准、漏项偏差表、附件实施验证实施验证 验证原始记录、会议纪要验证原始记录、会议纪要验证报告验证报告 简介

15、、试验、数据审核、方案简介、试验、数据审核、方案 变更及理由、漏项与偏差变更及理由、漏项与偏差 评估、结论与评估意见评估、结论与评估意见验证小结验证小结 简介、验证中发现的问题及措简介、验证中发现的问题及措 施、遗留问题及后果评估、对施、遗留问题及后果评估、对 系统的综合评估及结论系统的综合评估及结论验证计划验证计划 2验证方案验证方案验证报告验证报告实施验证实施验证验证小结验证小结验证小结验证小结验证报告验证报告实施验证实施验证验证方案验证方案验证计划验证计划 n项目验证总结项目验证总结 摘要、已完成的工作、偏差及纠正措施、主要遗摘要、已完成的工作、偏差及纠正措施、主要遗 留问题及后果评估、

16、验证结果的最终评估及结论留问题及后果评估、验证结果的最终评估及结论验证总计划验证总计划第 5 页 共 88 页大容量注射液生产厂项目简介通常包括以下系统： 厂房及平面布局，包括仓库及称量间； 工业蒸汽； 净化空调系统； 制药用水系统； 冷冻站； 变电房； 压缩空气； 氮气系统； 制备系统（配液） ； 灌装系统； 灭菌柜； 计算机控制系统； 包装线等。 验证的目标及合格标准即 GMP 和其他药监法规的要求，以及企业产品及工艺的特殊要求。 组织机构及其职 验证组织机构的人员组成以及各个人员的职责权限。 验证的原则要求 包括对 IQ、OQ、PQ 等一般验证活动的概述、验证文件的管理、偏差及漏项的处理原 则等。 验证范围 结合图文对项目的各个需验证的系统及相关验证项目作出的原则性说明。 相关文件 列出项目验证活动所涉及的相关管理及操作规程的名称和代号，如“人员的培训” 、 “厂房验 证指南” 、 “制药用水系统验证指南” 、 “湿热灭菌程序验证指南” 、 “变更的管理”等，它们是项目验证的 支持系统。 验证进度计划。