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1、1益气活血方对高脂大鼠颈总动脉球囊损 伤后血管内膜增生的影响作者：刘彬,胡霞,符逢春,徐慧,刘百祥,刘起胜【摘要】 目的 观察益气活血方对高脂大鼠颈总动脉球囊损伤后血管内膜增生的抑制作用。方法 将 90 只雄性 SD 大鼠随机分为模型组、阿司匹林组及益气活血方大、中、小剂量组。大鼠给予高脂饲料喂养 30 d,造成高脂血症；然后经右股动脉穿刺球囊扩张损伤大鼠左颈总动脉,造成颈总动脉管腔的狭窄。手术前 1 d 开始给药,每组动物于术后 5、14、28 d 处死,取损伤颈总动脉,常规固定、包埋、切片,分别做HE 染色。结果 术后 5 d 血管狭窄不明显,术后 14 d 和 28 d 血管内膜明显增厚
2、,管腔狭窄,模型组尤为明显。益气活血方干预后,大剂量组内膜增生平均厚度,残余管腔面积/总管腔面积与模型组相比,P0.01,其余各用药组与模型组相比,P0.05,结论 益气活血方可显著抑制高脂大鼠颈总动脉球囊扩张后所致的血管内膜增生,益气活血方大剂量作用更明显。 【关键词】 经皮腔内冠状动脉成形术；益气活血；球囊损伤；大鼠Abstract：Objective To investigate the effect of Yiqi Huoxue prescriptions on prevention of neointima hyperplasia after carotid artery vascu
3、lar injury in rats. Methods Ninty male SD rats were randomly divided into 6 groups：the model group, the aspirin group, the low-dose Yiqi Huoxue group, the mid-dose Yiqi Huoxue group and the high-dose Yiqi Huoxue group. All of the rats were fed with hypercholesterolemic diet for 30 days, then the 2.0
4、F balloon catheter injury was perfomed through the right femoral artery into the left common carotid artery of rats, the balloon was inflated and deflated 3 times. The rats was given drugs from 1 d before injury and to 5 d, 14 d, 28 d after injury. Around 6 rats from each group were euthanized by ex
5、sanguination at appropriate time point. The injuried left common carotid arteries were carefully removed and harvested for HE staining. Results The neointima hyperplasia was faint at 5 d after the operation. Morphological analysis 2demonstrated that there were markedly differences in the area of neo
6、intima hyperplasia at 14 d or 28 d, the average thickness of neointima hyperplasia, the surplus area of lumen/the total area of lumen between the high-dose Yiqi Huoxue group and the model group (P0.01). Compared with the model group, those injury in drug groups showed obvious reduction (P0.05) at 14
7、 d and 28 d after balloon. Conclusion Yiqi Huoxue prescriptions can effectively decrease neointima hyperplasia after balloon injury, the effect of the high-dose Yiqi Huoxue prescription group was remarkable.Key words：percutaneous coronary intervention；supplementing Qi and promoting blood circulation
8、；balloon injury；rat目前,经皮腔内冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)已成为越来越多冠心病患者的治疗选择。但遗憾的是,PCI 术后存在较高的再狭窄发生率,严重影响了患者的生活质量和远期疗效,阻碍了这一技术进一步应用和发展。中医学认为,PCI 后再狭窄的基本病机是本虚标实、气虚血瘀,临床上采用益气活血疗法取得了很好的疗效1。本研究在以往证实益气活血方药可以明显抑制大鼠颈总动脉球囊损伤后再狭窄形成的基础上2,改进实验方法,采用高脂血症大鼠,经右股动脉穿刺球囊扩张损伤大鼠左颈总动脉,然后在不同时相点观察益气活血方药对高脂血
9、症大鼠血管内膜病理性增生的抑制作用。现报道如下。1 实验材料1.1 动物清洁级雄性 SD 大鼠 90 只(购自中南大学湘雅医学院实验动物中心),体重350400 g。1.2 药物益气活血方由黄芪 25 g、川芎 15 g、三七 5 g 组成。三七粉碎后过百目筛研成末,川芎采用水蒸气蒸馏法提取挥发油,提药后药渣和黄芪一起加适量水煎煮 2 次,药3液合并浓缩至一定浓度,加入三七粉,川芎挥发油混匀,60Co 照射消毒,分别制成0.45、0.9、1.8 g 原药材/mL 的汤药。同时制成 1 mg/mL 阿司匹林溶液。1.3 仪器和试剂2.0 Fogarty 球囊导管(美国 Edwards Lifes
10、ciences 公司产品)；MIAS 医学图像分析系统(北航公司产品)LEICA-DM-LB2 型双目显微镜(德国 LEICA 公司产品)；Shandon325 型石蜡切片机(英国 Shandon 公司产品)。2 实验方法2.1 分组将 90 只雄性 SD 大鼠按体重排序编号,根据随机数字表法将动物随机分成模型组、阿司匹林组及益气活血方大、中、小剂量组,每组 3 个时相点(5、14、28 d),每个时相点 6 只动物。2.2 造模大鼠给予高脂饲料(按每 10 kg 普通饲料100 g 胆固醇 2 000 g 猪油25 g 脱氧胆酸钠10 g 丙基硫氧嘧啶配制)喂养 30 d,造成高脂血症。球囊
11、扩张损伤大鼠颈总动脉前 1 d 用药组按 0.8 mL/(100 gd)给予中药或阿司匹林灌胃,模型组按 0.8 mL/(100 gd)生理盐水灌胃。球囊扩张损伤大鼠颈总动脉方法见参考文献3。 2.3动物取材手术后分别于第 5、14、28 日腹腔注射 4%戊巴比妥钠(1.0 mL/kg)麻醉,心脏放血处死大鼠,取其损伤的左颈总动脉约 1 cm,游离干净,用 4%中性多聚甲醛固定液固4定,石蜡包埋,做病理切片,每份标本非连续取 4 处切片,间断均匀切片 6 张,切片厚度约 5 m,标本切片后做 HE 染色。2.4 数据处理每个标本观察 3 张切片,在光学显微镜下摄像,然后将图片输入 MIAS 医
12、学图像分析系统,用鼠标准确的勾出内、外弹力板和残余管腔的轮廓,分析测定 40 倍物镜视野下标本的残余血管腔面积和内弹力板围绕面积,根据内弹力板围绕面积与残余管腔面积换算而得半径的差值,计算出内膜增生的平均厚度。每个数据取 3 个测量值的平均值,测量采用单盲法,测量者为与本实验无关者。3 统计学方法采用 SPSS12.0 软件包进行数据处理,数据以 xs 表示,各组均值比较进行方差分析,并进一步做多个均数的两两比较,t 检验。4 结果球囊损伤后 5 d 各组仅少量内膜增厚,40 倍物镜视野下难以勾勒出图形；14、28 d 时各组内膜明显增厚,血管重构。结果见表 1、表 2。表 1 益气活血方对球
13、囊损伤大鼠颈总动脉内膜增生的影响(略)注：与模型组比较,*P0.05,*P0.01；与中药大剂量组比较,P0.05(下同) 表 2 益气活血方对球囊损伤大鼠颈总动脉血管重构的影响(略)5 讨论血管球囊损伤后再狭窄是血管内膜细胞增殖、死亡、迁移以及细胞外基质合成和5降解所致的血管壁结构动态变化过程,该过程与生长因子、血管活性物质和血流动力学有关4。现代临床及实验研究显示,益气活血类中药有扩张血管、增强纤溶酶活性、抗血栓形成以及改变血流动力学等作用,不仅能有效的抑制 VSMC 增殖及细胞外基质合成,还可以通过调高因内膜增厚而降低的血流剪切力,从而阻止细胞骨架重组和细胞重排5。由本实验可以看出,高脂
14、血症大鼠颈总动脉球囊扩张术后所致管腔狭窄的病理组织学改变与文献报道基本一致,即再狭窄形成的主要原因是平滑肌细胞向内膜迁移并增殖,细胞外基质大量形成和血管重构,故本法造成的狭窄可作为模拟 PCI 后再狭窄的动物模型。本实验结果显示,球囊损伤后 5 d,损伤大鼠血管仅少量内膜增生,随着时间延长内膜逐渐增厚,但给予中药干预后内膜增长明显变缓。益气活血方大剂量组大鼠术后 14、28 d 内膜增生平均厚度,残余管腔面积/总管腔面积与模型组相比,P0.01；其余各用药组与模型组相比,P0.05；而且量效关系显示,剂量越大抑制作用越显著。说明益气活血方可显著防止或减轻球囊扩张高脂大鼠颈总动脉所致的血管内膜增
15、生和狭窄。中医学认为,PCI 后再狭窄属“胸痹”范畴,其病位在心之络脉,基本病机是本虚标实,本虚以脏气亏虚为主,标实以血瘀多见。结合本实验结果,我们认为,益气活血是治疗PTCA 术后再狭窄的基本大法,其他任何治法,虽据辨证论治各有侧重,但都应以益气活血为必不可少的治疗基础。不过,由于再狭窄病理机制复杂,以及中药复方多成分、多靶点的特点,益气活血方防止或减轻再狭窄的机制有待进一步深入临床和实验研究。【参考文献】61 张 艳.益气活血复方防治 PTCA 术后再狭窄临床观察J.中外健康文摘临床医师,2007,4(11)：3233.2 刘 彬,刘华峰,程 伟.益气活血方对大鼠颈总动脉球囊损伤后血管壁的影响J.中华中医药学刊,2007,25(9)：19291931.3 刘 彬,程 伟.大鼠新型颈总动脉球囊损伤后狭窄模型的建立及其动态病理学观察J.中国比较医学杂志,2007,17(5)：269271.4 顾水明,魏 盟,张昀昀,等.水飞蓟宾对实验兔球囊损伤后内膜增生的影响J.中国动脉硬化杂志,2003,11(6)：526528.5 蔡春霞,郭玉成.活血化瘀方药防治动脉粥样硬化的研究近况J.河北医学,2003,9(8)：760761.
