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1、房颤研究新进展 何怒海 杨浦区老年医院 摘要：心脏受到心迷走神经和心交感神经的双重自主神经支配，心迷走神经和心交感神经 在房颤的发生和发展过程中具有不同的作用。心迷走神经可以通过对心房电生理指标的影 响增加房颤时的心房易损性进而促进房颤的发生；心交感神经同样促进房颤的发生，但对 心房电生理的影响较小。国内外学者在心迷走神经和房颤发生机制方面进行了大量的研究， 然而，在心交感神经对房颤的影响方面研究力度单薄。外科术后的心脏去神经治疗可以有 效的预防术后房颤的发生，是最近房颤神经机制研究的重要成果。大量心脏神经纤维的检 测技术的引入，必将把房颤神经机制的研究推向另一个高峰。 1 心脏神经支配概述
2、调节心血管功能的神经中枢位于延髓，称之为心血管中枢（cardiovascular center） 。心血管 中枢通过各种心血管反射（cardiovascular reflex）实现对心血管系统的神经调节。支配心脏的神经属于自主神经系统（autonomic nervous system）即内脏神经系统（visceral nervous system）包括心交感神经和心迷走神经。 心交感神经的节前神经元位于脊髓第 15 胸段，神经纤维进入交感干（sympathetic trunk）换元（颈上、中、下交感神经节和/或经胸交感神经节） ，节后神经元的轴突形成节 后纤维与心副交感神经一起组成神经丛即心丛
3、（cardiac plexus）支配心脏各个部分。现已 证实，右侧心交感神经主要支配窦房结引起心率加快，左侧心交感神经主要支配房室交界 区以及工作肌引起心肌收缩力增强。心交感神经末梢释放去甲肾上腺素 norepinephrine，NE 或 noradrenaline，NA）通过 G 蛋白-AC-cAMP 跨膜信号转导通路的激 活产生正性变时（通过激活 L 型钙通道以及 If 通道实现） 、正性变传导（通过激活 L 型钙 通道实现）以及正性变力（通过激活 L 型钙通道以及肌浆网上 ryanodine 受体 Ca2+释放实 现）的效应。心迷走神经的节前神经元位于延髓的迷走神经背核和疑核，节前纤维在
4、迷走 神经干中行走。在心神经节（ganglion）以及心房壁内神经节换元，节后纤维支配窦房结、 心房肌和房室交界区。心室的心迷走神经节后纤维分布较心房少。现已证实，右侧迷走神 经主要影响窦房结功能，左侧迷走神经主要支配房室交界区。心迷走神经节后纤维释放乙 酰胆碱（acetylcholine，Ach）通过 G 蛋白-AC-cAMP 跨膜信号转导通路的抑制实现副性变 时、副性变传导以及副性变力的效应。心交感神和心迷走神经平时都有一定程度的冲动发 放，分别成为心交感张力（cardiac sympathetic tone）和心迷走张力（cardiac vagal tone） ， 可以用迷走神经阻滞和交
5、感神经阻滞的方法来测量。两者相互影响、相互抑制，在心脏的 神经调节中共同发挥作用。应该注意的是，传统心脏心脏神经支配的分类将心交感神经和 心迷走神经，并没有将副交感神经包括在分类当中。对于心脏的神经支配而言，应该明确 迷走神经和副交感神经的概念。迷走神经为第 10 对脑神经，是脑神经中最长，分布最广的 一对。为混合型神经，包括内脏运动（副交感）纤维、躯体运动纤维、内脏感觉纤维及躯 体感觉纤维。副交感神经系自主神经系统的一部分。由脑干和脊髓发出神经纤维到器官旁 或器官内的副交感神经节，再由此发出纤维分布到平滑肌、心肌和腺体，调节内脏器官的 活动。迷走神经中包括副交感神经的成分。对于整体自主神经系
6、统的分类为：交感神经和 副交感神经，对于心脏的自主神经分类包括：心交感神经和心迷走神经。心脏的副交感神 经均来自迷走神经，心脏迷走神经中包含交感成分1将心脏的神经支配分为心交感神经和 心迷走神经的观点已经被国内外学者认同并进入教科书。然而，在研究房颤发生的机制的 研究中，学者们应用心脏外来（extrinsic）神经和心脏固有（intrinsic）神经的分类方法对 心脏的神经支配加以加以分类2-4，更有利于科学研究，并为房颤发生的神经机制提供了 新线索。Ardell JL4等指出，心脏的外来神经包括心血管中枢的神经核团、交感干、迷走神经干以及围绕心脏的神经节；心脏的固有神经由心外膜脂肪垫内的神经
7、节和神经纤维组 成，他们形成神经网调节心脏的活动。Yuan Zhang5等,将代表外来刺激的迷走神经干刺激 和代表内在神经刺激的神经节刺激作用于右上肺静脉和右心耳两处，并将两处测量的心房 易损性进行比较。发现，迷走神经感刺激对右心耳的心房易损窗影响（WOV）较神经节刺 激明显（较宽的 WOV） ，而在右上肺静脉处，则是神经节刺激可以产生较宽的 WOV。进 而他们提出了心脏受到内在和外在两种神经支配，且两种神经在心脏的不同部位有着不同 分布的结论。 Yinglong Hou6等，在左、右两侧迷走神经单边刺激的条件下对心脏的右前神经节 （anterior right GP，ARGP） 、右下神经节
8、（inferior rihgt GP,IRGP）以及左上神经节 （superior life GP，SLGP）在窦性心律、房颤时的心室率以及房颤的可诱发性方面进行了 研究，并引入心房易损窗（WOV）量化房颤的可诱发性。发现，右前神经节是迷走神经调 节窦性心律的核心神经节，右下神经节不参窦性心律调节。右下神经节和右前神经节是迷 走神经调节心室率的关键神经节，且以右下神经节为核心。另外，他们还发现右侧迷走神 经的致心律失常作用较左侧明显，右侧迷走神经刺激可以心房有效不应期（effective refractory period）和增宽心房易损窗，左侧迷走神经次仅仅缩短有效不应期而不增宽易损 窗。他
9、们得出结论，神经节是心脏对外来神经输入的调节点，心脏受到外来自主神经和自 身自主神经的双重调节，两种神经的相互影响远较想象中复杂。心交感神经节后纤维释放 去甲肾上腺素，心脏的去甲肾上腺素受体主要为 1 受体。且去甲肾上腺素作用于 1 受 体后产生正性变时、变传导和变力效应。另外，2 和 3 受体在心脏也有表达7，8。心 迷走神经节后纤维释放乙酰胆碱，心脏的乙酰胆碱受体为毒蕈碱型受体(muscarinic receptor,M-R)，且主要为 M2 受体。乙酰胆碱作用于 M2 受体后产生副性性变时、变传导及 变力效应。研究表明，M2 受体在心室的分布较心房少9，心室肌对乙酰胆碱的敏感性也 较心房
10、低10，11。由于迷走神经对心脏作用的“心房选择性” ，迷走神经刺激在房颤发生 发展过程中的研究是国内外研究的热点。 2 心迷走神经和房颤发生的机制 目前，心脏自主神经系统在房颤的发生和维持中具有重要作用的观念已经被国内外学者普 遍接受，并且可以见到大量关于自主神经系统尤其是心迷走神经在发颤发生机制中作用的 研究报道12-15，关于迷走神经在房颤发生机制的研究仍是目前房颤病因学的研究热点。 在迷走神经刺激增加房颤的可诱发性的基础上对心迷走神经导致房颤发生机制方面进行了 更加深入的研究，且主要从以下几个方面入手：M 受体在心脏的分布，马歇尔韧带在房颤 发作神经机制中的地位，肺静脉孤立消融对迷走神
11、经的影响，迷走神经刺激对高龄人群与 低龄人群刺激的不同效应以及心脏神经节和房颤的机制等方面展开。 2.1 乙酰胆碱以及 M 受体分布和房颤的发生机制大量研究表明16-18，迷走神经刺激具 有缩短心房有效不应期、缩短动作电位时程以及增加动作电位时程离散度的效应，并且可 以增加房颤的可诱发性。这种观念已经被大多数学者认同。Berenfeld O19等以及 Hirose M20等的研究也发现，在有乙酰胆碱存在的条件下，快速刺激容易诱发房颤。Euler DE 和 Scanlon PJ21用对右心房刺激诱发房颤的方式研究了交感阻断条件下，胆碱能神经对房 颤的可诱发阈值（atrial fibrillati
12、on threshold ，AFT)和单向动作电位时程的影响进行了研究， 发现，乙酰胆碱可以降低房颤的诱发阈值，缩短动作电位时程。并且这种作用可以被阿托 品阻滞。这项研究从整体上支持了胆碱能神经在房颤发生中有重要作用的观念。Qing-Yan Zhao22等更加细致系统的研究了迷走神经刺激和 M 受体分布密度的不同对房颤可诱发性 的影响。他们对不同强度迷走神经刺激下心房的不同部位（包括：左心耳、右心耳、左心 房以及右心房）的动作电位时程进行了比较，应用蛋白印迹实验技术测量了心房不同部位 M 受体的分布密度，并应用膜片箝测量了心房不同部位钾离子通道介导的钾离子内流。发现：迷走神经刺激确实可以缩短动
13、作电位时程、增加动作电位时程的离散度。高电压的刺 激对以上指标的影响不如低电压刺激明显，且这种作用在人工窦房结损伤后消失。左心耳 和右心耳处的 M 受体密度以及钾离子内流较左心房和右心房高。他们得出结论，左心耳和 右心耳在迷走神经诱导的房颤中具有重要作用研究中所涉及的实验方法以及实验理念可以 被今后的科研工作所借鉴。 2.2 marshall 韧带中的迷走神经纤维和房颤发生机制 Marshall 韧带位于左心耳的上方，左 上肺静脉侧面，通过左房斜静脉汇入冠状静脉窦（CS） ，Marshall 韧带是左上腔静脉残端， 正常情况下由折叠的心包构成，其中包含血管、肌纤维和神经纤维。Marshall
14、韧带中的主 要神经纤维是胆碱能神经纤维并和心脏神经节具有密切的联系。同时 Marshall 韧带也包含 一定数量的肾上腺素能神经纤维23。Joseph S24等的研究发现，Marshall 韧带中胆碱能 神经纤维和肾上腺素能神经纤维的比例为 12.63.9:1，Marshall 韧带消融后，迷走神经刺 激产生的心房有效不应期减慢效应明显减弱，在神经节中可以见到 Marshall 韧带起源的神 经纤维。国内外许多研究也将 Marshall 韧带作为房颤发作和维持机制的研究靶点25-27。 XINGPENG LIU28等对 Marshall 韧带消融前后房颤的可诱发性以及心房电生理指标进行 了研究
15、，发现 Marshall 韧带消融后，与 Marshall 韧带相连的心房部位有效不应期明显延长 （易损性降低）并且房颤的可诱发性明显降低。他们通过对房颤发作中 Marshall 韧带区域 和肺静脉处的心房碎裂电位的比较发现，Marshall 韧带区域的碎裂电位较肺静脉处出现的 频繁,他们提出了 Marshall 韧带在房颤的维持中具有重要作用的观念。以 Marshall 韧带作为 突破口，研究房颤发生的神经机制是房颤病因学研究的热点，也是今后对房颤病因学研究 的重要方向。 2.3 肺静脉起源房颤的神经机制 许多科学研究证实，肺静脉的触发活动（focal activity）是发颤发生的电生理机
16、制29,30。 研究迷走神经刺激对肺静脉起源房颤的影响成为房颤病因学研究的新方向。Peng Liu31等 研究了迷走神经刺激对肺静脉电生理指标的影响。发现，迷走神经刺激可以显著的缩短肺 静脉各个部位的有效不应期、降低房颤的诱发阈值，并且在肺静脉的远端部分（靠近心房） 处最为明显。他们得出结论：迷走神经刺激可以改变肺静脉的电生理特征，是肺静脉起源 房颤的潜在机制。肺静脉孤立消融，可以通过对异位激动的阻断有效的减少房颤发生和复 32-34。因此，理论上讲肺静脉孤立消融不应对心脏的自主神经支配产生影响。LIU Yuan35等，对肺静脉孤立消融术后迷走神经刺激对心房电生理指标以及房颤可诱发性的 影响进行了研究。他们发现，肺静脉孤立消融后迷走神经神经刺激对心房电生理指标的影 响较消融前明显减低，即不能缩短有效不应期、不能增宽心房易损窗。他们对此的解释是： 肺静脉孤立消融术可能对脂肪垫神经节有损伤作用，进而阻断了迷走神经对心房肌电生理 指标和房颤可诱发性的影响。对这一有趣的
