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1、1 血管支架系统临床前研究血管支架系统临床前研究 申报资料准备技巧申报资料准备技巧 审评三部审评三部 苗晶晶苗晶晶 内容概要内容概要 常见血管支架类型常见血管支架类型 血管支架系统临床前研究申报资料要求血管支架系统临床前研究申报资料要求 及常见问题及常见问题 常见血管支架类型常见血管支架类型 常见血管支架的类型 按血管类型 动脉支架 静脉支架 按植入部位 冠状动脉支架 主动脉支架 外周动脉支架 颅内动脉支架 按支架功能 扩张类支架 封堵类支架 按支架结构 编织类支架 雕刻类支架 按支架组成 覆膜支架 载药支架 按支架材质 金属平台支架 可吸收 不可吸收 高分子平台支架 按支架和输送系统的 组合
2、方式 预装型 非预装型 按支架释放方式 球囊扩张式 自膨胀式 血管支架系统临床前研究血管支架系统临床前研究 申报资料要求及常见问题申报资料要求及常见问题 注册申报资料基本要求注册申报资料基本要求 国家食品药品监督管理总局关于公布医疗 器械注册申报资料要求和批准证明文件格 式的公告（2014年第43号） 申请表 证明性文件 医疗器械安全有效基本要求清单 综述资料 研究资料 生产制造信息 产品技术要求 注册检验报告和预评价意见 申请表申请表 申报内容为后续审评依 据 产品名称 型号规格 结构组成 适用范围 常见问题 申报内容与其他资料不 一致 不应体现商品名称 证明性文件证明性文件 境内申请人按照
3、创新医疗器械特别审批程序审批申请 注册时，样品委托其他企业生产的，应当提供受托企业生 产许可证和委托协议。生产许可证生产范围应涵盖申报产 品类别 境外申请人注册地或生产地址所在国家（地区）医疗器械 主管部门出具的允许产品上市销售的证明文件、企业资格 证明文件 境外申请人在中国境内指定代理人的委托书、代理人承诺 书 关于药械组合产品注册有关事宜的通告（2009 年第16号） 常见问题 境外上市证明文件中产品 名称、型号规格、适用范 围等与申报内容不一致 企业资格证明文件中产品 范围未包括申报产品 注册人住所与生产地址的 关系 境外申请人在中国境内指 定代理人的委托书和代理 人承诺书载明内容与4号
4、 令第十四条要求不一致 DES产品未能提供所用药 物在我国或药物生产国批 准上市证明文件 医疗器械安全有效基本要求清单医疗器械安全有效基本要求清单 对于医疗器械安全有效基本要求清单 中不适用的各项要求，应当说明其理由 对于未包含在产品注册申报资料中的文件， 应当注明该证据文件名称及其在质量管理 体系文件中的编号备查 综述资料综述资料 概述概述 管理类别（类） 分类编码（6846） 名称 常见问题 医疗器械通用名称命名规 则（国家食品药品监督管 理总局令第19号） 举例：胸主动脉覆膜支架、 生物可吸收冠状动脉药物洗 脱支架系统 产品描述产品描述 工作原理 作用机理(如适用) 结构组成 主要原材料
5、 区别于其他同类产品 的特征 支架的工作原理 球囊扩张、自膨胀式 产品的作用机理 明确产品的结构组成 支架、支架系统等 支架的组成 药物成分和含量，涂层的成 分、厚度、涂覆部位，以及 是否含有底物层等 支架平台的材质 涂层与平台的结合方式 支架的制造工艺 激光雕刻 设计参数：丝径、冠的高度、角度、焊接点数等 编织支架 编织密度、封口方式等 如不同规格支架设计尺寸不同，应分别明确 球囊应能明确折叠数量、状态 各个组成部件的结构图示 结构图、实物图及整体剖面结构图 关键位置应提供局部工程结构图及剖面结构图 结构图中应标明部件名称及重要尺寸信息，测量位置 （如适用）应明确 如为预装支架，除各部件结构
6、图示外，还应提供预装 后系统的整体图示 全部组成部件的制造材料 各制造材料的化学名称、化学结构式或分子式、牌号（如有）、 供应商、商品名（如有）、预期与人体接触时间和方式等 材料为混合物的应明确比例 组成部分为分层分段结构的应分别描述制造材料 应与产品结构图示有明确的对应关系 明确材料符合的标准（如适用） 可吸收材料需明确平均分子量/特性粘数、分子量分布、定性鉴别 等 PLLA，PDLLA还需明确旋光度，PLGA需明确LA/GA的比例等 提供供应商资质、采购协议、质控标准及入厂报告 常见问题 产品的组成描述不清，如为预装支架，但只提供支架的相关信息 未对支架的制造工艺进行描述 未提供全部组成部
7、件的结构图示、制造材料等 结构图示过于简单，不能反映其内部结构，或关键尺寸信息 制造材料未能包括全部组成部件，各部件制造材料不唯一，各制 造材料未能明确完整材料信息 制造材料与结构图示不能一一对应 区别于其他同类产品的特征指向其他文件 型号规格型号规格 明确各型号规格的区 别 常见问题 各型号规格产品间的异同表 述不清，如规格尺寸以外的 差异 针对差异判断申报产品的注 册单元，以及验证样品的典 型性 明确型号规格的定义，注意： 一个型号规格的编码方式应 对应唯一产品 明确各型号规格产品包括的 组成部件，以及各部件的规 格尺寸 包装说明包装说明 产品包装的信息 与该产品一起销售的 配件包装情况
8、与灭菌方法相适应的 最初包装的信息 常见问题 未能提供产品包装的结构图 示，以及具体材料信息 未能说明最初包装与产品灭 菌方式的适用性 产品适用范围和禁忌症产品适用范围和禁忌症 适用范围 预期使用环境 适用人群 禁忌症 常见问题 适用范围需要与其他资料保 持一致，如境外上市证明文 件，说明书、临床试验/评 价验证的结果等 参考的同类产品或前代产品信息参考的同类产品或前代产品信息 明确同类产品或前代产品的相关信息 阐述申请注册产品的研发背景和目的 列表比较说明产品与参考产品（同类产品或前代产品）的 异同 工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方 式（如植入、介入），以及适用范围等 相关信息
9、不应指向其他资料 其他需说明的内容其他需说明的内容 与产品配合使用的附件 对于已获得批准的部件或配合使用的附件，应当提供批准 文号和批准文件复印件 研究资料研究资料 产品性能研究产品性能研究 产品性能研究资料 产品技术要求的研究和编 制说明 功能性、安全性指标以及 与质量控制相关的其他指 标的确定依据，所采用的 标准或方法、采用的原因 及理论基础 适用的产品标准 YY/T 0663.12014心 血管植入物血管内器械 第1部分：血管内假体 YY/T 0663.22016心 血管植入物血管内器械 第2部分：血管支架 常见问题 产品性能验证报告中验证样本以及样本量提供依据 支架平台设计的依据 药物
10、以及涂层的选择依据 可吸收涂层或支架降解周期的设计依据 化学性能指标的制定依据 支架MRI兼容性的验证报告 产品在非理想条件下的性能验证，如模拟使用、疲劳测试等 涂层相关性能的验证，如涂层均匀性、涂层牢固度等，涂层牢固度还应 制定脱落微粒最大直径的要求 药物体外释放的验证，以及体内体外相关性研究分析 密网支架对血流动力学、分支血管的影响 覆膜支架中覆膜相关性能的要求 生物相容性评价研究生物相容性评价研究 生物相容性评价的依据和 方法 产品所用材料的描述及与 人体接触的性质 实施或豁免生物学试验的 理由和论证 对于现有数据或试验结果 的评价 常见问题 只提供生物学测试报告 提供的境外生物学测试
11、报告中引用ISO10993标 准的版本与GB/T16886 版本不一致 生物学测试机构不符合 345号文、247号文的要 求 生物学试验项目生物学试验项目 支架 细胞毒性 致敏 刺激 急性全身毒性 亚慢性毒性 遗传毒性 植入 血液相容性（溶血和血栓形 成） 热原 输送系统 细胞毒性 致敏 刺激 急性全身毒性 血液相容性（溶血、凝血和 血栓形成） 热原 常见问题 浸提液的制备（浸提介质、浸提比例、时间和温度） 药物洗脱支架的细胞毒性试验 亚慢毒性试验的周期确定依据 植入试验的时间点 遗传毒性试验未包括两个终点 支架和输送系统需分开进行评价 生物安全性研究生物安全性研究 提供同种异体材料、动物源性
12、材料及生物 活性物质的生物安全性研究资料 除抗体支架外，目前其他产品不涉及此项 灭菌灭菌/ /消毒工艺研究消毒工艺研究 明确灭菌工艺（方法和参 数）和无菌保证水平 （SAL），并提供灭菌确 认报告 如灭菌使用的方法容易出 现残留,应当明确残留物信 息及采取的处理方法，并 提供研究资料 常见问题 EO灭菌的产品，残留 毒性未考虑2-氯乙醇 产品有效期和包装研究产品有效期和包装研究 有效期的确定 有效期的验证报告 包装及包装完整性 在宣称的有效期内以及 运输储存条件下，保持 包装完整性的依据 常见问题 验证项目的选择 如DES产品未指定药物相关指 标的老化验证 未对可吸收材料的性能进行老 化验证
13、样本量的确定依据 加速老化试验条件的制定依 据 加速老化与实时老化中期结 果的对比 储存温度与运输温度的要求 不一致，但未对运输温度进 行验证 临床前动物研究临床前动物研究 如适用，应当包括动 物试验研究的目的、 结果及记录 常见问题 未进行动物实验的理由 动物模型的选择 动物数量的确定依据 试验周期的确定依据 如动物死亡，分析与器 械的相关性 DES产品动物实验常见问题 载药密度/载药量的确定依据 药物释放、药代动力学的相关研究 BVS产品动物实验相关要求 生产制造信息生产制造信息 生产制造信息生产制造信息 明确加工工艺 注明关键工艺和特殊工艺，并 说明其过程控制点 明确生产过程中各种加工助
14、剂 的使用情况及对杂质（如残留 单体、小分子残留物等）的控 制情况 概述每个研制、生产场地的实 际情况 常见问题 未注明关键工艺和特殊工艺， 如激光雕刻、支架编织、药 物喷涂、支架压握等 未提供关键工艺和特殊工艺 的验证资料 未能提供加工助剂的使用情 况及对杂质的控制情况，如 清洗剂、高分子聚合物的单 子残留等 存在多个生产地址，未明确 每个地址的实际生产情况 产品技术要求产品技术要求 产品技术要求产品技术要求 性能指标 物理性能: YY/T 0663.12014心血管植入物血管内器械第1部分：血管内 假体 YY/T 0663.22016心血管植入物血管内器械第2部分：血管支 架 根据产品特性制定相关性能指标 化学性能 金属支架：化学成分、显微组织结构、相变温度 PLLA平台和其他高分子涂层：定性鉴别、分子量、分子量分布、 旋光度、降解等 药物：定性鉴别、定量分析、药物释放 输送系统的化学性能要求 其他：无菌、热原/细菌内毒素 注册检验报告和预评价意见注册检验报告和预评价意见 注册检验报告和预评价意见
