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1、中华临 床医 师杂 志f 电子版 ) 2 0 1 3 年 9月第 7卷第 1 8期C h i n J C l i n i c i a n s f E l e c t r o n i c E d i t i o n ) ， S e p t e mb e r 1 5 ， 2 l 3 v 0 1 2 ， 0 1 No t c h信号通路在软组织肉瘤 中的作用 程向阳谷文光佟铁军 李朋 李得见黄硕林瑷琪 软组织肉瘤 ( s o f t t i s s u e s a r c o ma ) 是较常见的肉瘤，可以发 生在任何年龄全身各部位。由于肿瘤易转移和病理的多样性对 于传统的治疗方法反应差，导致预后效
2、果不佳。软组织肉瘤源 于染色体易位和调控组织形态发生的通路异常的间叶组织。 No t c h通路在细胞增殖、分化、凋亡中起到重要作用，且与肿 瘤的发生和发展存在密切的关系。在人类头颈部肿瘤、肾癌、 子宫颈癌、乳腺癌、小细胞性肺癌、黑素瘤等中No t c h信号通 路起着促癌作用；但其在前列腺癌、非小细胞肺癌、皮肤癌起 着抑癌作用；同时发现在软组织肉瘤中 No t c h通路调控能力降 低。本研究对 N0 t c h信号通路生物学特性以及其对软组织肉瘤 作用机制的研究现状作一综述。 一 、No t c h信号通路生物学特征 ( 一)N0 t c h信号通路组成 1 9 1 7年，Mo r g a
3、 n及其同事在果蝇体内发现一种基因，因 其功能部分缺失可导致果蝇翅缘出现缺口，故此基因被命名为 No t c h基因。2 0世纪 8 O年代中期 A r t a v ani s T s a k o n a s 研究组首 次克隆了该基因【 1 。随后的研究发现，No t c h从无脊椎动物到脊 椎动物的多个物种中表达， 其家族成员的结构具有高度保守性， 在细胞分化、发育中起着关键作用 2 。 脊椎动物中共发现了4个 No t c h同源体，编码4种 N o t c h 受体分别为No t c h l 、No t c h 2 、No t c h 3和 No t c h 4 。其中 N o t c
4、h 1不仅对正常细胞分化起重要作用，而且与一些肿瘤的发生、 发展相关【 。 N o t c h受体是一个单次 I 型跨膜蛋白，其分子量 约 3 0 0 k D，由 2 7 5 3个氨基酸残基组成。 成熟 No t c h受体分子 分为胞外区 ( e x a c e l l u l a r No t c h ，E C N)、跨膜 区 ( No t c h t r ans me mb r a n e ，NT M)和胞内区 ( i n t r a c e l l u l a r No t ch，I C N)三 部分。 胞外部分包含 3 6个表皮生长因子样重复序列( E p i d e r ma l
5、g r o wt h f a c t o r l i k e r e p e a t s ，E G F R) 和三个 富含半胱氨酸 的 L N R- 1 2重复序列， E G F R重复序列是与配体集合的关键部位， L N R 重复序列能促进与配体结合后的蛋白二聚化【4 。No t c h胞 内区 ( No t c h i n t r a c e l l ula r d o ma i n ，NI C D)是其活性形式，含多 个功能结构区域：R AM ( R B P - j k a p p a a s s o c i a t e d mo l e c u l a r )结 构区、6个细胞分裂周期
6、基因 1 0( c e l l d i v i s i o n c y c l e g e n e 1 0 ， c d c l 0 )重复区、2个核定位信号 ( n u c l e a r l o c a l i z a t i o n s i g n a l ， NS L) 、 O P A谷氨酰胺丰富区( g l u t a mi n e - r i c h r e g i o n ) 、 富含 P E S T 序列区域，P E S T是由脯氨酸 ( P )、谷氨酸 ( E )、丝氨酸 ( s ) 和苏氨酸 ( T )组成的四肽序列。 D OI ： 1 0 3 8 7 7 c ma j i
7、s s n 1 6 7 4 0 7 8 5 2 0 1 3 1 8 0 5 8 基金项 目：国家 自然科学基金 ( 8 1 0 7 2 1 9 2 ) ；黑龙江省博士后科研启动 金 ( L B H- Q 1 2 0 4 1 ) 作者单位：1 5 0 0 0 1 哈尔滨医科大学附属第一医院骨三科 通讯作者：谷文光，E ma i l ： g u w e n g u a n g h o t ma i l c o m 综 述 N0 t c lh的配体也是 I型跨膜蛋白，d e l t a 和 s e r r a t e是脊椎动 物的两种配体，L a g 2是线虫的 No t c h配体。取 D e l
8、 t a ，S e r r a t e 和 L a 的首写字母，又将 N o t c h的配体称为 DS L蛋白。 人的 N0 t c h同源配体有 De l t a样配体 ( Dl l 1 、Dl 1 3 、Dl l 4 )和 S e r r a t e 样配体 ( J a g 1 、J a g 2 )，D e lt a的胞外区由一个 N 端 DS L 区域 和数目不等的 E GF R重复序列组成，D S L区域可与 No t c h受 体结合并使之激活。J a g g e d l 、2的胞外序列同样有以上两个区 域构成，同时 J a g g e d 配体还包括一个半胱氨酸的基序富集区域 (
9、 c y s t e i n e r i c h ，C R)，而D e l t a配体无此区域。 细胞内效应因子 CS L 是一种 D NA 结合蛋白，能识别并 结合特定的D NA序列5 】 ，从而诱导相关基因的表达。 No t c h信号的靶基因包括果蝇属的碱性螺旋 环 螺旋类转 录因子 ( b a s i c h e l i x 1 o o p - h e l i x ，b H L H) 和哺乳动物的同系物 H E S 、H E R 家族【 o J ，还包括p 2 l i 、c y c l i n D1 、c y c l i n A、N F K B、 A D P核糖多聚酶家族、泛素、连接酶
10、 S K P 2等。它们又参与细 胞分化直接相关的基因转录。 ( 二)No t c h信号的激活方式 目前广泛认可的是No t c h三步裂解法， 详见图 1 。 ( 1 ) N0 t c h 成熟过程中被F u r i n样转化酶裂解为E C N和T M 2 个亚基， E C N 和 T M 以二硫键连接在一起， 形成异二聚体形式的No t c h受体， 位于细胞膜表面 _ 。 ( 2 )当受体与配体结合后，靠近胞膜外部 位的 N o t c h受体经肿瘤坏死因子 0 t 转化酶 ( T NF a - c o n v e r t i n g e n z y me ，T AC E )导致肽断裂
11、。 ( 3 )T - 分泌酶将靠近胞内区的 部位切割并释放N0 t c t l 蛋白活化形式NI C D。 其可与下游的D N A 结合蛋白C S L特异结合，形成共激活复合体，进一步激活下游 的靶基因。也有报道表明N 砷c l 1 通路的激活可以通过非 C S L结 合的途径，但是机制研究还不是很清楚。 No t c h信号通路的特点是无须任何第二信使， No t c h受体与 配体结合后，活化的 No t c h受体从胞膜脱落，可直接转至细胞 核内与转录调节因子结合而激活靶基因。No t c h信号通路是由 多种配体共同参与，激活 No t c h可导致多种信号变化，多种调 节因素通过不同
12、机制调节 No t c h信号。此外，No t c h信号通路 这种直接从胞膜到胞核的传递信号的方式，虽放大效率不高， 但特异性很强8 ，可基本避免其他信号的干扰。 二、No t c h信号通路与软组织肉瘤的关系 ( 一)N o t c h信号通路与滑膜肉瘤 滑膜 肉瘤 ( s y n o v i a l s a r c o ma )是一种高度恶性的软组织肉 瘤，占软组织肉瘤的 7 -1 0 ，好发于肢体近关节处，主要发 生于青年人。在大多数滑膜 肉瘤中存在特异性的染色体 t ( x： 1 8 ) ( p l 1 2 ；q 1 1 2 )易位，即x 染色体和 1 8 号发生断裂， 断裂点发生在
13、 x 染色体短臂 1区 1带第 2亚带和 1 8号染色 体长臂 1区 1带第 2亚带 9 】 并发生相互易位 ，既 x 染色体 短臂的一部分和 1 8号染色体长臂一部分相互易位，并在断裂 中华临床医师杂志f 电子版) 2 0 1 3年 9月第 7卷第 l 8期C h i n J C l in i c i a n s ( E l e c t r o n i cE d i t i o n ) S e p t e m b e r1 5 2 0 1 3 V o 1 7 N o 点处形成融合基因 s Y T S S X。一些研究发现 N o t c h通路与滑膜 肉瘤存在相关性。在 F r a n c
14、i s 加 1 的研究中，对大量的软组织肉 瘤样本行基因表达谱分析，其中包括 3 1 例滑膜肉瘤的样本，为 了 明确软组织肉瘤中不同类型的诊断靶基因。结果发现在滑膜 肉 瘤中有 4 0 0 0个基因异常表达，这些基因参与 H h ，Wri t ，T GF b 和 No t c h等信号通路，其中No t c h 1 ，J A G1和 T L E明显上调。 高度保守的T L E基因是No t c h通路的靶基因，编码四种主要的 转录调控子包括 T L E1 - 4 。T L E在胚胎形成过程中开始表达，且 与 Wn t 13通路协同作用 ” ，是滑膜 肉瘤的原癌基因。特别是 T L E1高表达可
15、作为可靠的标志物区分滑膜肉瘤与其他的软组 织肉瘤。在神经细胞中T L E 1作为No t c h的效应器，调控 No t c h 通路的抗分化作用。T L E 1还作为关键的抑制物，促进 H E S蛋 白与靶基因激活子的结合阻止基因表达【 1 。进一步研究发现， 滑膜 肉瘤 中 s YT S S X T L E1复合体 的分裂 能够使融合基 因 S YT S S X沉默， 从而导致细胞周期停滞和细胞死亡。 可见 T L E 1 在滑膜肉瘤的 S Y T S S X 融合基因中发挥着重要的基因调控作 用 。 滑膜肉瘤中第 1 O号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源 的基因 ( p h o s p
16、h a t a s e a n d t e n s i nh o mo l o g d e l e t e di nc h r o m o s o me 1 0 ， P T E N)作为抑癌基因发生突变，其与 No t c h通路的关系在多种 肿瘤中得到证实 n 】 。 如在低氧的间皮瘤细胞中Notc h l I C D表达 增高导致 P T E N 水平降低；在胰腺癌细胞中，No t c h通路却发 挥调控磷酸化的作用而不是 P T E N 基因的转录 1 4 1 ； 然而在正常 和癌变的胸腺细胞中， P T E N基因的减少是由于 H E S 1水平的抑 制【 】 ； 滑膜肉瘤中No t c h l 和 J AG1 上调可能导致 P T E N 基因的 降低，都说
