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1、第第 27 章章 局部麻醉药局部麻醉药自 1884 年 Koller 首次把可卡因作为表面麻醉剂应用于眼科手术，继而是 Einhorn 于 1905 年合成了可行注射 的局部麻醉药普鲁卡因，至今有将近百年的历史了。目前，临床上常用的局麻药已有不下十余种之多。但诸多 学者仍不断地在研究与探讨更为理想的局麻药，不仅要起效快，能满足不同手术所需的麻醉时效，且在有效的浓度 内对局部组织或全身的毒性都很低。既可用于神经阻滞和椎管内麻醉，又具有表面麻醉之特点，麻醉效果应是完全 可逆的。特别近年来，在探讨长效局麻药和适用于手术后的镇痛术方面也有了显著的进展，如应用低浓度时能达到 感觉和运动神经阻滞的分离现象
2、。为手术后病人在无痛条件下能早期活动，促进机体的康复和缩短出院的时间，为 “快通道” （fast-track）外科手术的开展提供有利的条件。 第 1 节 概述一、局麻药的分类（一）按化学结构分类 局麻药均属于芳香基-中间链-胺基结构的化合物，其结构式如图 27-1 所示。中间链为羰基，又可分为酯链和 酰胺链；前者为酯类局麻药，如普鲁卡因；后者为酰胺类局麻药，如利多卡因。亲脂基结构（芳香基）在酯类局麻 药为苯甲胺，在酰胺类则是苯胺；亲水基结构（胺基）除了含有可溶性氮外，还有乙醇或醋酸氨的衍生物。大多数 局麻药系弱碱性叔胺(R3N)，少数是仲胺(R2N)，如丙胺卡因。中间链为 45 个原子结构，原
3、子的多少将决定药物分 子与膜受体反应的特性。一般中间链长为 0.60.9mm，链长者将增加局麻药的效能，但超过一定的长度又将降低 其效能。 酯类和酰胺类局麻药，除了在起效时间和时效有明显不同外，前者的代谢是在血浆内被水解或胆碱酯酶所分 解，酰胺类则在肝内被酰胺酶所分解。一般认为，酯类局麻药所含的对氨基化合物可形成半抗原，以致引起变态反 应；酰胺类则不能形成半抗原，故引起变态反应者极为罕见。属于酯类局麻药的有：普鲁卡因，氯普鲁卡因，丁卡 因，可卡因。酰胺类药物有：利多卡因，甲哌卡因，布比卡因，依替卡因，丙胺卡因，罗哌卡因。它们的化学结构 与理化特性，如表 27-1 所示。 凡属于相同系列的化合物
4、，其化学结构的改变，只引起不同生物学特性的量变，如麻醉效能、时效和代谢的 速率；属于不同系列的化合物则具有不同的质，如代谢方式和途径。丁卡因与普鲁卡因在结构上的差别，仅在普鲁 卡因的芳香环上加以丁基，如此不仅显著增加其脂溶性，且增加与蛋白质的结合力将近 10 倍，使局麻药的时效和 毒性都有明显的增长。若将丁基取代甲哌卡因胺基上的甲基，则成布比卡因，其脂溶性基与蛋白质结合力都比甲哌 卡因增加，随之也延长其麻醉的时效。依替卡因与利多卡因的结构也有相似的情况，即以丙基取代利多卡因胺基上 的乙基，并在中间链的-碳位加上乙基，使其脂溶性增加 50 倍，麻醉效能与时效也随之增加。（二）生物学分类 Takm
5、an (1975)依据局麻药对机体细胞作用部位的不同，提出生物学分类。 A 类：凡作用于钠通道外表受体的药物都属于这一类型，而且还包括有些生物体毒素，如河豚毒和蛇毒。 B 类：作用于钠通道轴浆（axoplasmic）侧（内侧）受体的药物，如 QX-314、QX-572、QX-222 等利多卡因季 铵类衍生物。 C 类：是非特异性作用于神经膜，引起膜容量增加和膜膨胀，或改变膜结构的药物，如苯佐卡因 （benzocaine） ，正丁醇（N-butanol）和其他中性局麻药。 D 类：包括所有通过物理化学机 制即作用于神经膜，又作用于钠通道的轴浆侧的药物。临床常用的局麻药则多 属于此类，如普鲁卡因、
6、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、布比卡因和依替卡因等。 （三）临床分类 依据临床上局麻药作用时效的长短进行分类：一般把普鲁卡因和氯普鲁卡因划为短效局麻药；利多卡因、甲哌 卡因和丙胺卡因属于中效；布比卡因、丁卡因、罗哌卡因和依替卡因则属于长效。图 27-1 酯类与酰胺类局麻药的化学结构，两者均有疏水性芳基经中间键叔胺而与亲脂性碱基相接二、局麻药作用的理化基础（一）离解度 麻药多为弱碱性叔胺或仲胺，这些胺不溶于水，在空气中也不稳定。为了实际应用，必须与酸结合而形成可溶 于水的盐，如盐酸普鲁卡因。可以如下反应式表示：（碱基） （盐） 在水溶液中，上述复合盐将离解为带电荷的季铵离子和不带电荷的碱基（叔胺
7、） 。（带电荷的阳 （不带电荷离子，可溶 的碱基，于水，不溶 可溶于脂于脂） 不溶于水）此反应式左右平衡间的变化，不仅影响到生物物理特性，势必也影响到对神经冲动的阻滞。(二)离解常数（pKa） 依照质量守衡定律，药物分子离解作用的方向，即局麻药的阳离子与碱基之比，受溶液氢离子浓度所影响。在 酸性条件下，其反应方向左移，则局麻药多处于阳离子形式；在碱基条件下，反应向右移，则多呈碱基形式。在平 衡状态下，上述离解常数：).(3HKa阳离子碱基 Ka 多以负对数表示，故(3)式可导为：).(log4- pHpKa阳离子碱基从(4)式可见，任何一种局麻药碱基与阳离子的比率，将取决于 pH。一旦碱基与阳
8、离子相等，即碱基：阳离子 =1，则 log=0，故 pKa = pH。换言之，当溶液的 pH 等于局麻药的离解常数(pKa)时，则所存在的碱基等于阳离子。 大多数局麻药的 pKa 处于 7.59.0。为了便于通过 pH 来了解阳离子与碱基之比，可将(4)式改写为：).(log5 pH - pKa阳离子碱基局麻药中的阳离子和碱基各有特性，但彼此间又是相互补充和平衡的。例如只有阳离子才能与阴离子膜的受体 结合，以堵塞钠通道，使神经的冲动受阻。 从(5)式可见，在酸性条件下（pKa pH0） ，存在有较高浓度的阳离子。但是局麻药要从注射部位弥散到神 经干，必须通过纤维性屏障方能到达神经膜。要完成这个
9、输送任务，唯有不带电荷的脂溶性碱基来承担。所以有多 少局麻药分子最终到达神经膜，取决于该药离解后的碱基浓度。在碱性条件下（pKa pH0） ，碱基的比率增加， 增强局麻药通透神经膜的能力。就临床而言，局麻药作用在酸性条件下要比在生理 pH 范围内的作用差，因它只有 小量的脂溶性碱基，无法运送更多的局麻药分子到达神经膜。一旦局麻药分子到达神经膜后，则较低 pH 将延长阳 离子与膜受体的作用时间。 (三)碳酸盐局麻药和局麻药的碱性化 临床上常用的局麻药多为盐酸盐。过去曾认为碳酸盐局麻药所释放的 CO2能迅速通过神经膜，使轴浆内 pH 下 降，引起已进入膜内的碱基能离解出更多的阳离子，不仅可缩短局麻
10、药的起效时间，且能加强对神经冲动的阻滞。 此现象在离体的神经中易于说明 CO2对局麻药作用的影响。但在临床上却存在有争议，有报告表明碳酸盐利多卡因 对硬膜外神经阻滞的起效并不比盐酸盐利多卡因更快，在碳酸盐布比卡因与盐酸盐布比卡因间也有相似的情况。争 议之点，是 CO2对传导组织起效潜伏期的影响问题，至于碳酸盐溶液则可改善硬膜外对感觉和运动的阻滞。 在局麻药溶液加用碳酸氢钠使其碱性化，对硬膜外和臂丛神经阻滞起效时间能否缩短，其结果也不一致。目前， 还不能明确地解释碳酸盐缓冲剂可增强局麻药的效能，以及离体实验结果与临床上的关系。1).( ClNHRHCl NR T Q ? 三、局麻药作用的解剖学基
11、础(一)神经纤维 神经纤维可分为有髓鞘和无髓鞘两型。若依据其传导速率，阈值和后电位的不同，则神经纤维可分为 A、B、C 三型。A 型和 B 型为有髓鞘神经，C 型为无髓鞘神经。无髓鞘 C-纤维约占外周感觉神经的 75%80%和植 物神经节前纤维的 95%。各型神经纤维的轴径、传导速率和功能如表 27-2 所示。 髓鞘神经纤维的轴径约为 222，髓鞘的作用可视为高效的绝缘体。它的传导呈跳跃式，这是取决于朗飞 (Ranvier)结的离子流和离子的交换，在结的附近区域有对阳离子（包括对局麻药的阳离子）的高特异性受体。A 型 纤维，依其轴径的递减又分为、和四个亚型，A型纤维传导迅速，与锐痛有关；而慢疼
12、痛则与 C 纤维相关。Wildsmith 等(1985)观察了离体兔迷走神经（A、B 和 C 纤维）对酯类不同局麻药的敏感性和传导阻滞起效时间 的影响。结果指出，A、B 和 C 纤维对局麻药的敏感性是随着局麻药的脂溶性和效能强度而异。A 纤维对所有酯类 局麻药的传导阻滞最为敏感，C 纤维的敏感性最差。内在的麻醉效能与其脂溶性相关，等效浓度的不同局麻药对 C 纤维的阻滞速率几近相同。但丁卡因为高脂溶性，阻滞 A 纤维要比 C 纤维快，若降低其脂溶性则将延迟 A 纤维的 阻滞。从而提示脂溶性的降低，将削弱透过 A 纤维周围脂性屏障而弥散。这与传统上认为 C 纤维对局麻药阻滞最 为敏感的说法显有矛盾
13、，可能是由于混淆了绝对敏感性与传导阻滞的速率间两个不同的概念所致。至今还不清楚神 经轴径与对局麻药绝对敏感性间关系。事实上，如高 pKa、相对不溶性普鲁卡因，能很缓慢的透过 A 纤维周围弥散 屏障，但不易产生完善的阻滞，对 C 纤维却可得完善的阻滞。与此性质相反的，是高脂溶性低 pKa 的依替卡因， 即使是较粗髓鞘的纤维对低浓度的依替卡因也很敏感。可见欲得完善的运动神经阻滞选用依替卡因是适宜的。研究 神经纤维功能和生理学特性，以及在不同类型神经纤维中相关冲动阻滞与功能丧失间相互关系，则有可能发展功能 选择性神经阻滞提供理论依据。外周神经纤维的解剖与生理学的特性，如表 27-2 所示。 表 27
14、-2 外周神经纤维的解剖与生理学的特性 纤维类型亚型髓鞘轴径()传导速率(m/s)部位功能 A+6-2230-120从肌肉、关节的传入和传 出本体感觉，运动+6-2230-120同上同上 +3-615-35传出至肌梭肌张力 +1-45-25传入感觉神经疼痛、温度觉、触觉 B+5Hz(5pul/s),则随着脉冲增加而使 Na+流进一步减少(张力性抑制),直 至达到一个新的抑制稳定水平。当刺激减慢或停止，则可恢复至张力性抑制水平。这种随着频率而发生的抑制，也 称为位相性抑制。局麻药产生的张力性和位相性抑制的效能，相似依赖于其结构、疏水性和 pKa。认为静息状态局 麻药对 Na+通道单一结合位，是随
15、着张力性亲和力；但随着去极化作用而提高了位相性亲和力。不管何种状态的通 道结合药物，结合越多的局麻药则使该状态更为稳定。因此在位相抑制过程，当活化时有更多的通道与药物结合， 交互的是活性的降低。活化的通道之所以增加局麻药的结合，其一时活化时使能接近更多的结合位；其次是药物从 活化通道离解要慢于静息的通道。 随着去极化膜的钠通道的开放，钠的通过增加。但钠通道的开放和闸门是受钙所制约，钙离子的增加势必阻止 钠的通过。欲使钠通道开放，则必须使钙离子从该处移开，因此认为局麻药与钙离子竞取闸门处地位，以控制或阻 滞钠离子的通过。 有关局麻药产生神经阻滞的确切原理仍需进一步探讨，但受到重视的有如下三种学说
16、： （一）受体部位学说局麻药对钠通道发生阻滞的部位，可以是通道的外侧和内部。外侧受体可被不能穿过脂膜的带电荷的亲水性河 豚毒素和石房蛤毒素所阻滞。它从表面堵塞通道，阻止钠离子进入；换句话说，钠离子内流可抑制局麻药与受体的 结合。但钠通道内受体是被带电荷形式的局麻药所结合（阻滞） 。局麻药与钠离子竞争受体而出现的拮抗说明：1. 局麻药的受体是位于钠通道的含水带；或 2.局麻药可能与钠离子通过两个不同相互作用的部位，而发生变构拮抗图 27-2 局麻药进入 Na+通道的途径。亲水性通路介导水性药物（La）直接与受体结合；亲脂性 通路则介导膜-结合药物（Lm）与作用部位结合。经膜去极化诱导活化的通道与药物的结合，要 比与静息通道的结合更为紧密。（allosteric antagonisms） 。
