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1、非酒精性脂肪性肝病,TONGJI MEDICAL COLLEGE of HUAZHONG UNIVERSITY OF SCIENCE & TECHNOLOGY,这次医院体检我有脂肪肝！郁闷！,Me too！,脂肪肝的定义,当肝细胞内的脂质超过肝湿重的5，或组织学上每单位面积有13以上的肝细胞脂肪变性时，称为脂肪肝。,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的定义,非酒精性脂肪肝是一种无过量饮酒史，肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。疾病谱随病程的进展表现不一，包括单纯脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。,2002非酒精性脂肪性肝病诊断标准草案,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是
2、指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化，胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。,2006年非酒精性脂肪性肝病诊疗指南,是一种与胰岛素抵抗( IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病(ALD)相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL) 、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌。,2010年非酒精性脂肪性肝病诊疗指南修订版,脂肪肝研究的里程碑,肝细胞脂肪变和脂肪浸润最早仅是作为一种病理学改变，由Bowman（18
3、42）通过尸体解剖嗜酒者肝脏标本而发现。1962年Thaler在文献中开始描述非嗜酒者脂肪肝。1979年有文献分别报道肥胖、糖尿病相关脂肪肝发生肝硬化。Ludwig（1980）和Schaffner（1986）相继提出非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和NAFLD的概念。然而当时脂肪肝主要还是作为一种无关紧要的影像学表现见诸于B超和CT等检查结论之中，有关NASH/NAFLD的研究仍仅零星报道。直到Day（1998）等发现NASH可并发进展性肝纤维化和肝硬化，NASH方得到学术界极大关注。2002年以后逐渐认识到NAFLD的危害并不仅限于肝脏，其作为“危险因素”对代谢紊乱的促进作用不容低估，NAFL
4、D可能是代谢综合征的重要组成之一。,非酒精脂肪性肝病的指南,意大利肝病学会非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010）,国外的指南,非酒精性脂肪肝诊断标准(草案)2002年肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,国内的指南,为什么要关注脂肪肝？,1、发病率高,欧美等西方发达国家：普通成人患病率：NAFLD：20-30%，其中NASH：10-20% 肝硬化：2-3%。肥胖症患者患病率: NAFL：60-90%，其中 NASH：20-25%肝硬化：2-8%。2型糖尿病：NAFLD：28-55%。高脂血症患者：NAFLD：27-92%。亚洲国家：中国（上海、广州、香港）：成人患病率在15%左右。,2、脂肪肝低
5、龄化,有研究显示在儿童人群中NAFLD的患病率为2.6%-9.6%。2004年香港地区肥胖儿童脂肪肝的患病率高达77%。2000年我国教育部，卫生部等五部委联合组织的全国学生肥胖调查结果，城市7一12岁学生肥胖率为12%，另一项对100名10一14岁肥胖儿童检查统计资料表明，脂肪肝检出率达18%，因此，估计我国儿童脂肪肝的患病率为2%-4%。总体而言，与成人相比，儿童NAFLD的患病率相对较低。,3、部分演变肝硬化、肝癌,NAFLD进展很慢,随访1020年肝硬化发生率低(0.6% 3% ) ,而NASH患者10 15 年内肝硬化发生率高达15% 25% 。NASH和进展性肝纤维化的危险因素：年
6、龄 50岁、肥胖(特别是内脏性肥胖) 、高血压、2型糖尿病、ALT增高、AST与ALT比值 1以及血小板计数减少等指标。,脂肪肝的发病机制“二次打击学说”,正常脂肪在肝脏中的代谢,食物的脂肪,脂肪组织分解的脂肪酸,食物中的碳水化合物在肝脏合成脂肪酸,肝脏,-氧化提供能量,合成甘油三酯形成低密度脂蛋白或极低密度脂蛋白储存在脂肪组织,60%,25%,15%,FFA,甘油三酯,线粒体 b-氧化,正常肝细胞,脂肪分解,肝脏合成,VLDL,ApoB内质网内脂化,脂肪分解,肠吸收的乳糜微粒水解,肝脏合成,FFA：游离脂肪酸 VLDL：极低密度脂蛋白,入血,“第一次打击”脂肪在肝脏蓄积,自1998年，“二次
7、打击”学说被Day等提出；胰岛素抵抗是“第一次打击”的始作俑者。,还有很多细胞因子帮凶:瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子、细胞色素P450基因、脂肪酸转运蛋白基因、解偶联蛋白基因,脂肪在肝脏蓄积,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,脂肪酸增多,代谢产物,脂肪分解,第二次打击氧化应激与脂质过氧化,甘油三酯的过量储积，FFA在线粒体的大量氧化,产生过多的超氧阴离子和活性氧(ROS),ROS可损伤线粒体导致继发性氧化途径受损,ROS与多价不饱和脂肪酸结合，引起脂质过氧化，产生丙二醛(MDA)和一羟化壬烯(HNE),HNE和MDA可水解ApoB一100，减少甘油三酯转变为VLDL,第2次打击主要为氧化应激导致的脂质过
8、氧化损伤及其异常细胞因子的作用致肝脏炎症和纤维化。,促进TNFt和转化生长因子生成，加重炎症坏死，激活肝星形细胞转变为成肌纤维细胞，促进胶原合成，从而参与肝纤维化发生。,进一步促进肝细胞脂肪变性,脂肪性肝病的发病机制二次打击学说,正常肝脏,脂肪变性,炎症、纤维化(NASH),1st hit,2nd hit,胰岛素抵抗高胰岛素血症瘦素抵抗FFA产生FFA 氧化TG 运输,氧应激脂质过氧化TNF-（内毒素）TGF 瘦素FFA产生,Multi-hits?!,临床特点,伴随的基础疾病如肥胖、糖尿病、高血压、冠心病等不同而不同。多数患者(48-100)无肝病症状，少数会有乏力、右上腹不适或隐痛等非特异性
9、症状。肝肿大常是许多患者的唯一体征，儿童患者中可发现黑棘皮病。肝功能多正常或转氨酶轻度升高，并以ALT为主，且ASTALT1，但ALT升高程度与肝组织学改变无相关性，ALT正常者不能排除脂肪性肝炎及脂肪性肝纤维化可能 。部分患者进展为终末期肝病时，可出现黄疸、腹水、消化道出血等表现。,临床诊断标准(2006版),凡具备下列第15项和第6项或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD。1无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周 140 g，女性每周 70 g。2除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。3除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特
10、异性症状及体征。4可有体重超重和(或)内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分。5血清转氨酶和谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高(小于5倍正常值上限)通常以ALT增高为主。6影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。7肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。,诊断标准（2010版）,临床诊断:明确NAFLD的诊断需符合以下3项条件: (1)无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140g/周(女性 90 cm (男性) , 80 cm (女性) ,和(或) BM I 25 kg/m2。(2)甘油三酯( TG)增高:血清TG1.7mmol/L,或已诊断为高TG血症。(3)高密度脂蛋白胆固醇( HDL2C)降低: HDL2C 1.03 mmol/L (男性) , 140 g/周)之间的患者,其血清酶学异常和脂肪肝的原因通常难以确定,处理这类患者时需考虑酒精滥用和代谢因素并存的可能。同样,对于代谢综合征合并嗜肝病毒现症感染和(或)酒精滥用者,需警惕病毒性肝炎与脂肪性肝病以及ALD与NAFLD并存的可能。,诊断NAFLD一些问题,NAFLD病理特征,为肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变,伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化。,
