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1、1HIF-1 和 VEGF 在肿瘤血管形成中的研究进展【关键词】 HIF-1VEGF肿瘤血管形成肿瘤是一种细胞异常分化、增殖的疾病，其侵袭性的生长方式及转移要依赖于新生血管网的产生。事实上，早在 1971 年，Folkman 就已经提出了肿瘤的生长依赖于新生血管的概念。后经试验证实，当肿瘤的体积小于 23mm3 时，肿瘤生长所需的营养物质均来源于其邻近的血供系统。而当瘤体大于 23 mm3 时，其邻近的血供系统就无法满足肿瘤生长所需的营养，此时，肿瘤细胞诱导其特异性血管网的形成机制便开始发挥作用。VEGF 是目前发现肿瘤诱导产生血管网的最重要的细胞因子。最近发现，HIF-1 在基因水平上直接调
2、控 VEGF 的表达，是恶性肿瘤诱导血管形成的重要调控因子1-2。所以，研究 HIF-1、VEGF 与肿瘤的关系，对于进一步阐明肿瘤的生物学行为以及治疗将会有积极意义。1 HIF-1 概述1.1 HIF-1 的结构特点 HIF-1 是最早被发现能与 EPO 基因增强子 DNA 特异结合的蛋白质。生化研究表明，它是由 、 两个亚基构成的异二聚体，2两个亚基均有螺旋-环- 螺旋的区域和 PAS 的区域。其中，HIF-1是唯一的氧调节亚单位，它决定 HIF-1 的活性，氧对 HIF-1 活性调节主要通过 HIF-1 亚基。但只有 亚基和 亚基聚合，HIF-1 才有 DNA 结合活性 3。1.2 HI
3、F-1 的靶基因HIF-1 是机体细胞在缺氧环境下能够产生特异性应答的一个中介物质。在缺氧情况下，HIF-1 可使其靶基因表达增强，从而发挥代偿作用。而这些能被 HIF-1 作用的靶基因上的特异区域被称为HRE（缺氧反应元件） 。HRE 有共同的特点，即启动子和增强子只含有 HIF-1 的结合位点。常含有 HRE 的因子有：（1）促红细胞生成素编码基因 EPO，当机体缺氧时，会通过 HIF-1 的作用产生大量EPO，从而发挥一定的生物学效应；（2）血管内皮生成因子编码基因 VEGF，是血管生成的主要调节者，能促进内皮细胞生长，并具有血管通透性作用4。另外，根据有关资料记载含有 HRE 的靶基因
4、还有：ET-（内皮素 -1） ，IGF-（胰岛素样生长因子）等等 5。1.3 HIF-1 与缺氧有氧代谢是机体内大多数细胞的重要代谢途径，充足的氧供3量是机体各细胞器官组织发挥其正常功能的必要条件。但当机体缺氧时，对于机体整体而言，循环血液中红细胞数量增加是代偿缺氧的最明显变化；而对于某一局部而言，缺氧会导致其周围的大量血管形成，从而能够运输更多的血液。这两种情况下，EPO 与 VEGF的表达量增加发挥了重要的作用。但是，EPO 与 VEGF 的大量表达要依赖于 HIF-1 的直接调控。HIF-1 主要来源于能分泌 EPO 的肝细胞和肾脏细胞，但许多其他细胞也可以表达 HIF-1。HIF-1
5、在正常氧供时分泌极微，但当机体或局部出现缺氧时，HIF-1 则会大量分泌。据有关资料报道：HIF-1 的表达有赖于氧分压的变化。在氧分压为 0.5%2%时，HIF-1 蛋白质水平明显升高，并且在 0.5%时，HIF-1 表达量达到了顶峰6。最近在对动物（小鼠）的低氧实验亦表明：动物体内 HIF-1 的表达量在一定程度上与氧浓度降低量以及降低的时间均呈现正相关系7。关于缺氧时 HIF-1 大量生成的机制，目前认为：缺氧时 HIF-1主要在蛋白质的水平上升高而在转录水平上无明显的变化8。HIF-1 的 mRNA 生成速度和蛋白质的合成速度在正常氧分压和缺氧条件下是保持不变的。而 HIF-1 表达量
6、增加的主要的原因是：在正常的氧分压下，HIF-1 的蛋白质可以很快被蛋白酶降解破坏进而不起作用；而在缺氧条件下，HIF-1 蛋白质不易被破坏，从而导致其浓度4相对增高。2 VEGF 概述2.1 VEGF 的结构特点1983 年，Senfer 等在肿瘤细胞培养上清液中发现了一种可使血管通透性增加的因子，取名为血管通透因子 VPF。1989 年，Go Spodarwia 等在垂体滤泡细胞培养上清液中分离出一种与 VPF同样的因子，并且能促进血管内皮细胞有丝分裂，故取名为VEGF。在人类，VEGF 基因由 8 个外显子和 7 个内含子组成，全长14kb，定位于染色体 6q12 上。到目前为止，已发现
7、五种 VEGF 氨基酸残基，即VEGF121、VEGF145、VEGF165 、VEGF189 、VEGF206，均由mRNA 的不同剪接方式形成。VEGF 促进血管内皮细胞增殖，促进血管通透性增加，维持血管完整性等生物学效应均是通过与其受体结合来完成。VEGFR 有VEGFR-1（FLT） 、VEGFR-2（KDR） ，其中 FLT 广泛存在于血管内皮细胞。VEGF 与 VEGFR 结合后可通过激活酪氨酸蛋白激酶的活性来完成其生物学效应。52.2 VEGF 的调控及其意义在生理情况下，健康人的组织细胞中均可监测出 VEGF 以及VEGF mRNA 的表达。但除胚胎发育、外伤愈合、月经期间之外
8、，其表达甚微，并且仅能维持正常血管密度和整体渗透功能9。现有大量实验研究证明：在许多肿瘤组织中 VEGF 呈高表达，并且其水平的高低与肿瘤的某些生物学行为有密切关系10。在肿瘤中的 VEGF 高表达受到了多方面因素的调控：（1）缺氧是其表达量增加的最重要机制11，在缺氧时，HIF-1 能够启动VEGF 的转录，并且缺氧时 VEGF 的稳定性可以增加。 （2）一些原癌基因 RAS、SRC、HER2 等的激活或一些抑癌基因如P53、P16、VHL 等的失控，均可上调 VEGF 的表达水平12。3 HIF-1、VEGF 与肿瘤血管形成VEGF 广泛的表达于成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞及肿瘤细胞等
9、多种细胞。但 VEGF 的受体则仅存在于血管内皮细胞上，因此可以说 VEGF 是一种特异性作用于血管内皮细胞的因子。已有大量研究证实了 VEGF 是刺激恶性肿瘤血管形成的重要生长因子13。也有资料报道 VEGF 与一些恶性肿瘤的血行转移有密切关系14。临床病理分析，淋巴管转移是大多数实体性肿瘤播散的早期事件。淋巴转移与淋巴管网的形成也有关系，有研究表明，VEGF 可诱导6肿瘤淋巴管形成，是淋巴道转移的一重要原因15-16。甚至已有诸多研究报道：VEGF 可作为一些恶性肿瘤如胃癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌等的淋巴转移标志物，可用于辅助诊断17-18。总而言之，VEGF 可谓是恶性肿瘤血管形成的重
10、要因子，甚至也是肿瘤发生血管转移、淋巴道转移的重要转移因子。现已清楚，肿瘤组织缺氧状态是 VEGF 增多以致血管形成的最初启动因素。然而，从缺氧到 VEGF 表达量增多的过程中 HIF-1 起到了桥梁作用。随着肿瘤不断增生、体积增大，仅靠周围的血供已不能满足其所需，此时，肿瘤便进入了缺氧状态，从而使 HIF-1 在缺氧状态保持不被蛋白酶所降解，以致大量 HIF-1 积聚。增多的 HIF-1 就会与其下游携带有 HRE 特异区域的靶基因结合使其表达增强，其中 VEGF 就是其靶基因中最重要的一种因子。另一方面，有资料报道，HIF-1 还可增加缺氧情况下的 VEGF 的稳定性19。Zhong等20
11、的进一步实验显示，采用 HIF- 高表达的载体转染结肠癌细胞后，细胞中的 VEGF mRNA 表达增加。4 以 HIF-1、 VEGF 为靶向的肿瘤治疗现状以及存在的问题和展望恶性肿瘤的生长转移均依赖于肿瘤血管的形成。以肿瘤血管为靶点，抑制其生成或破坏其存在，从而阻断了肿瘤的生长或转移的营7养通道已成为了探索肿瘤治疗的又一亮点。现针对 VEGF、HIF-1 两种因子的治疗手段成为了抗肿瘤的一大热点。 （1）针对 VEGF 治疗的报道有：Hotz 等21通过合成 VEGF 的反义核酸，注入了患有胰腺癌的裸鼠体内后肿瘤明显缩小。Yoshimura 等22构建并表达了可溶性的血管生长因子受体（VEG
12、FR）的腺病毒载体，将其注入了患肾癌的荷瘤小鼠肌肉里可显著抑制肾癌的肺转移。另外，最近大量应用 VEGF 的抑制剂以及相关抗体的治疗方案亦有很大突破23。（2）针对 HIF-1 治疗：鉴于 HIF-1 在肿瘤发生、发展以及转移中的重要作用，以 HIF-1 为靶点治疗肿瘤的方法具有十分诱人的前景。尽管目前关于 HIF-1 与肿瘤关系的研究还处于基础实验阶段，但也有不少资料报道了针对 HIF-1 为靶向的各种抗肿瘤的方法，并且结果令人满意。国内董典宁等24采用反义 HIF-1 基因实验性治疗人肝癌裸鼠移植瘤，可明显抑制肿瘤扩大；Takahashi 等25对已转染黑色素瘤的小鼠体内注入 pshHIF
13、-1(short hairpin RNA-expressing plasmid DNA),可有效地控制肿瘤的发生；Chen 等26 建立了人肺癌细胞 A549 裸鼠的模型, 发现组蛋白去乙酰抑制剂曲古霉素 A(TSA)可明显下调 HIF-1 和 VEGF 的表达,达到抑制肿瘤血管生成的目的；之后,Yang 等27同样报道了 TSA 可对人类的骨肉瘤的治疗起到很大作用。随着对肿瘤血管形成机制的不断研究，抑制肿瘤血管形成将成为肿瘤治疗的又一大新的亮点，也给肿瘤治疗的突破带来了新的希望。8但是目前抗肿瘤血管治疗也存在有很大的缺陷：（1）肿瘤在小于23mm3 时，其对血管的新生依赖不强，因此，用抗血管
14、方法来治疗肿瘤的效果就会受限。 （2）肿瘤血管的新生可能受到多方面的调控，而我们现在针对单一的因子来治疗可能不会特别理想。 （3）尽管各种蛋白质分子的免疫治疗在动物实验已有明显效果，但在人体中是否会出现变态反应是一个不可忽视的问题。 （4）抗血管治疗药物仅能抑制血管的新成，而对癌细胞无直接杀伤作用，这与传统的化疗手段不同，故在临床上的广泛应用可能会受限。但我们相信随着抑制肿瘤血管的基础研究、临床实验技术和其他相关技术的不断发展，抑制肿瘤血管药物的开发和临床应用会达到更成熟的阶段。【参考文献】1 谷依学,李汉贤,王汉群. 缺氧诱导因子 -1 及血管内皮生长因子的表达与胃癌生物学行为的关系J.南华
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