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1、抑制中枢神经系统的药物镇静催眠药、抗癫痫药和精神障碍治疗药,Sedative-hypnotics, Antiepileptics and Psychotherapeutic Drugs,第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 第二节 抗癫痫药 Antiepileptics 第三节 精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs,镇静催眠药 Sedative-hypnotics,苯二氮卓类药物 Benzodiazepines 巴比妥类药物 Barbiturates 其它类药物,1. 苯二氮卓类药物 Benzodiazepines,发展及结构类型 构效关系 作用机
2、制 体内代谢 理化通性 代表药物：地西泮,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型, 1960年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。 具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型, 氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物（60年），副作用小，其发现纯属偶然,目标产物,误认产物,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型, 经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型,
3、在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型, 在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强,咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型, 在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物,1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型, 以噻吩代替苯环，保留安定作用,苯二氮卓类药物的结构类型,2). 苯二氮卓类药物的构效关系,A环 7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3BrCl 在6、8或9位引入这些取代基则活性降低 苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳
4、杂环活性下降,2). 苯二氮卓类药物的构效关系,B环（1） 是活性必需结构 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降,2). 苯二氮卓类药物的构效关系,B环（2） 3位引入羟基使毒性下降 4, 5位双键饱和，活性下降 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性,2). 苯二氮卓类药物的构效关系,C环 是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到2、 3或4位，均使活性降低,2). 苯二氮卓类药物的构效关系,3位手性中心与B环构象，对映体活性强弱，假平伏键,
5、3). 苯二氮卓类药物的作用机理,中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。 苯二氮卓受体与GABA受体复合 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。,苯二氮卓受体拮抗剂,用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除,氟马西尼 Flumazenil 单独使用无活性,4). 苯二氮卓类药物的体内代谢,5). 苯二氮卓类药物的理化通性,空气中稳定，酸、碱中受热水解,6). 苯二氮卓类药物的代表药物,地西
6、泮 Diazepam 口服后，胃液中4， 5位水解开环；肠道 内又闭环成原药。 1位去甲基及3位羟基化的 代谢产物奥沙西泮仍有活性,Chemical name of Diazepam,7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine,1,2-Dihydro-3H- 2,3-Dihydro-1H- 1,4-benzodiazepine 1,3-Dihydro-2H-,6). 苯二氮卓类药物的代表药物,Diazepam的合成路线,选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚
7、型BZR1的催眠药,唑吡坦 Zolpidem,镇静催眠药 Sedative-hypnotics,苯二氮卓类药物 Benzodiazepines 巴比妥类药物 Barbiturates 其它类药物,2. 巴比妥类药物 Barbiturates,结构 分类 理化通性 构效关系 体内代谢 代表药物：苯巴比妥,1). 巴比妥类药物的结构,巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类 Barbiturates,2). 巴比妥类药物的分类（1）,2). 巴比妥类药物的分类（2）,2). 巴比妥类药物的分类（3）,2). 巴比妥类药物的分类（4）,3). 巴比妥类药物的理化通性,互变异构性 酸性 易水
8、解性,巴比妥类药物的互变异构,内酰胺 Lactam 内酰亚胺 Lactim,Barbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim,巴比妥类药物的酸性,巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。,巴比妥类药物的不稳定性,易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速,+ CO2,4). 巴比妥类药物的构效关系,酸性解离常数对药物作用的影响 脂水分配系数对药物作用的影响,酸性解离常数对药
9、物作用的影响,脂水分配系数对药物作用的影响（1）,lgP值2.0的药物，易于透过血脑屏障 5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为4 10，最好7 8 烯烃取代，体内易氧化，作用时间短 引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧失,脂水分配系数对药物作用的影响（2）,酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用 2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失,5). 巴比妥类代谢过程对药物
10、作用的影响（1）,5位取代基的生物氧化（1）,4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（2）,5位取代基的生物氧化（2）,4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（3）,5位取代基的生物氧化（3）,4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（4）,酶促水解开环,4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5）,脱硫,4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（6）,N脱烃基,巴比妥类药物的使用限制,疗效确实，生产简便，历史悠久 停药反跳 成瘾性 肝酶诱导活性，耐药性 过量引起中毒，甚至死亡,镇静催眠药 Sedative-hypnotics,苯二氮卓类药物 Benzodiazepines 巴比妥类药物
11、 Barbiturates 其它类药物,3. 其它类镇静催眠药（1）,醛类：水合氯醛 氨基甲酸酯类 喹唑酮类,3. 其它类镇静催眠药（2）,内源性促睡眠物质 促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide, DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu 褪黑素 Melatonin,第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 第二节 抗癫痫药 Antiepileptics 第三节 精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs,抗癫痫药 Antiepileptics,巴比妥类及其同型物 乙内酰脲类及其同型物 苯
12、二氮卓类 二苯并氮杂卓类 脂肪羧酸类 氨基酸类 其它类型,1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（1）,苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大发作 过量引发惊厥,甲苯比妥 Mephobarbital 1935年,美沙比妥 Metharbital 1952年,1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（2）,苯巴比妥 Phenobarbital 扑米酮 Primidone 1954年上市 毒性降低 抗惊谱广,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（1）,乙内酰脲类 Hydantoins,苯妥因（钠） Phenytoin (sodium) 1938年上市 大发作，精神运动型发作 诱发小发作 抗外周神经痛，抗室性
13、心律失常 生效慢，用于维持和预防发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性,美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因 Ethotoin 1947年 1957年,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（2）,噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones,三甲双酮 Trimethadione 甲乙双酮 Paramethadione 1946年 1949年 小发作 肝、肾、骨髓毒性大,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（3）,丁二酰亚胺类 Succinimides,苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺 Methsuximide 1953年 1957年,乙琥胺 Ethosuximide 1960年 小发作首
14、选,2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（4）,开环类似物,苯乙酰脲 Phenacemide 1951年,3、苯二氮卓类抗癫痫药,地西泮 Diazepam 氯巴詹 Clobazam 硝西泮 Nitrozepam 难治性癫痫 氯硝西泮 Clonazepam 劳拉西泮 Lorazepam 癫痫持续状态， 咪达唑仑 Midazolam,4、二苯并氮杂卓类抗癫痫药,卡马西平 奥卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine 1974年上市，广谱抗惊 抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常 肝、造血系统毒性,5、脂肪羧酸类抗癫痫药,丙戊酸钠 丙戊酰胺 Sodium valproate
15、Valpromide 1978年，广谱低毒 增加脑内GABA浓度,6、氨基酸类抗癫痫药（1）,GABA体内生物合成及代谢,6、氨基酸类抗癫痫药（2）,拟GABA药物,卤加比 Halogabide 加巴喷丁 Gabapentin 抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调,Halogabide的脑内代谢,6、氨基酸类抗癫痫药（3）,GABA氨基转移酶抑制剂,氨己烯酸 Vigabatrin 顽固型癫痫，伴智障型癫痫,7、其它类型抗癫痫药（1）,GABA再摄取抑制剂,抑制兴奋性氨基酸释放,7、其它类型抗癫痫药（2）,抗癫痫药的临床应用,第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 第二节 抗癫痫药 Antiepileptics 第三节 精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs,发展历史,20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日 1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法 1928年发现脑中第一个神经递质ACh 1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过 1952年分离到利血平，次年用作
