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1、药理教研室沈磊 妊娠期和哺乳期妇女用药 掌握 妊娠期临床用药在药效与药动学方面的特点 常见的致畸药物和预防原则 熟悉 药物在胎盘的转运 了解 药物的乳汁转运 药物对胎儿 新生儿的不良反应 哺乳期临床合理用药 目的要求 概述 胚胎形成 受精后2w 内的卵子称为孕卵 受精后的第3 8w 称为胚胎 第8w 末开始称为胎儿 妊娠期用药数量 概述 药物对妊娠妇女的影响 一 妊娠期母体药动学特点 母体生理性改变对药动学的影响 药物对妊娠妇女的影响 一 基本原则 1 必须有明确的诊断和用药指针 2 权衡利弊 3 必须用药时应尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物 最好进行血药浓度监测 4 尽量避免使用新药或
2、擅自使用偏方或秘方 药物对妊娠妇女的影响 二 妊娠期妇女用药注意 二 妊娠早期 1 3个月 用药受精的2周内 受精卵着床前期 药物对胚胎的影响是 全 或 无 的 在妊娠早期 3 12w 当受精卵着床后 胚胎处于分化发育阶段 属胚胎发生期 embryopener 致畸高度敏感期 致畸高度敏感期 受精后3 12w 停经5 14w 是胚胎各器官分化形成时期 极易受药物等外界因素影响而导致胎儿畸形 药物对妊娠妇女的影响 致畸高度敏感期 神经组织于15 25日 心脏于20 40日 肢体于24 46日 眼畸形在24 39日外生殖器在36 55日 同时由于许多器官是同期形成的 所以一种药物可造成多发畸形 药
3、物对妊娠妇女的影响 三 中晚孕期 4个月至分娩 用药 受精第9周后 除CNS和女性生殖器官及牙齿仍在继续分化外 多数器官及系统已完成分化发育阶段 妊娠中期和晚期用药问题 药物对胎儿的致畸可能性减少 但仍值得关心 慎重用药 有些药物对胎儿的致畸不良影响是在若干年后才显示出来 如孕妇服用己烯雌酚致生殖道畸形或阴道腺癌 青春期 药物对妊娠妇女的影响 药物对妊娠的影响 全 或 无 的影响 即自然流产或无影响 是大多数器官分化 发育 形成的阶段 最易受药物影响 发生严重畸形 仍有一些结构和器官未完全形成 会造成某些畸形 腭和生殖器 主要表现为功能异常或出生后生存适应不良 药物 药物对妊娠妇女的影响 四
4、分娩前两周用药 孕妇于分娩前两周用药要慎重 有的药物会对胎儿产生影响 如心动过快或过缓 黄疸 溶血性贫血 低血糖等 五 分娩期用药 哌替啶于胎儿娩出前1h应用较为恰当 缩宫素和麦角制剂用于引产 但胎儿娩出前不宜使用 硫酸镁是目前预防和控制子痫发作的首选药物 但用药过程应密切观察 若镁离子中毒 可用钙制剂 药物对妊娠妇女的影响 一 胎盘对药物的转运和代谢 一 胎盘 placenta 的结构 胎盘是将母体血与胎儿血隔开的屏障 由三个部分组成 羊膜底蜕膜绒毛膜 为半透明薄膜 向胎儿面的 无血管无神经 光滑 是胎盘组成的母体部分 为中间层 是胎盘主要功能部分 起着物质交换和分泌某些激素的作用 是胎盘的
5、循环部位 从受孕第13天 绒毛开始形成血管 子宫内膜螺旋动脉伸入绒毛间隙 到第4 5周 胎盘循环开始 并逐步完善 绒毛中逐渐长出血管 形成绒毛膜 胎儿的血液与母体的血液之间只隔着很薄的绒毛壁 且绒毛中的表面积又很大 总共有15m2 药物对胎儿的影响 药物对胎儿的影响 二 胎盘的药物转运 药物的跨膜屏障转运机制分类 被动转运滤过主动转运胞饮 脂溶性高的药物 大多数 胎盘细胞膜的膜孔直径约1nm 分子量小于100的药物可通过 如氨基酸 Na K 水溶性维生素 免疫球蛋白等 药物通过分体细胞吞饮 胎体 如蛋白质类 抗体等 大分子药 分子量大于1000很少通过 药物对胎儿的影响 三 药物转运的部位 主
6、要在绒毛血管内皮细胞靠近分体细胞薄区 即血管合体膜 vasculo syncyticalmembrane VSM 药物通过胎盘的速度与VSM的厚度及面积有关 与厚度呈负相关 与面积呈正相关 早孕期较厚 25 m 临产时变薄 2 m 随孕月的增加 绒毛膜的数目越来越多 母儿接触表面积越来越大 药物转运 药物对胎儿的影响 四 影响药物胎盘转运的因素 药物对胎儿的影响 1 药物因素 脂溶性 分子大小 解离度 与蛋白结合率 2 胎盘血流量3 绒毛膜表面积和厚度 二 胎儿的药动学特点 羊水肠道循环 aminoentericrecirculation 口 肾 羊水循环 从妊娠期第12 15周 胎儿开始吞饮
7、羊水 故可使羊水中药物进入消化道而被吸收入胎儿血循环 其代谢产物由尿排 又可被胎儿重吸收入胎儿血循环首关消除 经胎盘转运入脐静脉的药物 在未进入胎儿全身循环之前 大部分先流经胎儿肝 有些经肝代谢灭活 1 吸收 药物对胎儿的影响 2 分布 胎儿血浆蛋白含量 母体 胎体的游离型药物 妊娠中期 胎儿有1 3 2 3脐静脉血可绕过肝 经静脉导管分流 故大大增加未经处理的有活性的药物直接 心及CNS 妊娠32周内的胎儿 体内脂肪较少 而影响亲脂性药物的分布 如硫喷妥钠等 药物对胎儿的影响 3 代谢 胎儿药物代谢的主要器官 肝脏代谢方式和步骤 第一步 氧化 还原 水解 主要是氧化 羟化 第二步 结合 代谢
8、酶 Cyt p450但缺乏催化葡萄糖醛酸苷类生成的酶 特别是葡萄糖醛酸转移酶 故胎儿对药物的代谢能力 解毒能力均很差 药物对胎儿的影响 4 排泄 妊娠11 14周 胎肾开始有排泄功能妊娠36周胎肾已基本发育成熟 但小球滤过面积和小管容积都相对不足 故药物排泄缓慢 易蓄积药物在胎儿体内代谢 极性大 脂溶性低的代谢产物 不易通过胎盘转运到母体血中 若其代谢产物有毒性 则极易 胎儿中毒 如反应停水溶性代谢产物 蓄积中毒 药物对胎儿的影响 三 药物对胎儿的损害 在妊娠16周后 胎儿宫内生长迟缓的发生率增高 母体用药可直接或间接导致胎儿生长发育迟缓 大剂量应用可对胎儿致死或致畸 小剂量使用具有致胎儿生长
9、发育迟缓的作用 如苯妥英钠 乙醇 抗癌药 香豆素类等 一 药物致胎儿生长发育缓慢 药物对胎儿的影响 药物对胎儿危害的分类标准 FDA关于药物对胎儿危险度的分类 FDA于1979年 根据动物实验和临床实践经验对胎儿的不良影响 药物分为A B C D X五类 A类 早 中 晚孕期用药 最安全的一类 可以选用 B类 动物实验中未见对胎仔有损害 但尚缺乏临床对照观察资料 或动物实验中观察到对胎仔有损害 但临床对照观察未能证实 可以适当选用 药物对胎儿的影响 二 药物的致畸作用 C类 动物实验中观察到对胎仔有损害 但缺乏临床对照观察资料 或动物实验和临床对照观察资料皆缺 也可适当选用 D类 已证实对人类
10、胎儿有危害 一般不选用 但治疗孕妇疾病的疗效肯定 又无替代药物 在无其他良好有效的治疗措施下 其效益明显超过其危害时 不得不冒险应用 X类 动物实验和临床资料证明对胎儿危害大 明显超过治疗应用能取得的有利效应 归为禁忌之列 药物对胎儿的影响 分类代表药可能损害A维生素E 叶酸B青霉素类 头孢菌素类 甲硝唑C万古霉素 磺胺类 异烟肼 抗哮喘药 药物对胎儿的影响 分类代表药可能损害D四环素类牙齿骨骼卡那霉素内耳损伤苯妥英钠唇裂 腭裂 智力低下三环类抗抑郁剂血细胞损害口服降血糖剂畸形三甲双酮骨畸形 小头锂心血管畸形 药物对胎儿的影响 分类代表药可能损害X抗叶酸 抗代谢药脑和四肢畸形香豆素类五官 智力
11、 心脏损害性激素类生殖器官变化沙利度胺海豹肢畸形 药物对胎儿的影响 妊娠期可安全使用的药物尽量选用A类据病情适当应用B类 注意用药时间不宜过长 早孕期尽量避免不必要的用药妊娠期对胎儿危害大 应禁忌的药物 X类和若干D类 部分C类及子宫兴奋药等 药物对胎儿的影响 分类用药注意抗生素多属于A B类药物 禁用四环素 氯霉素 链霉素 卡那霉素 磺胺 呋喃类 慎用青霉素抗癫痫类多数禁用 苯巴比妥较安全 解热镇痛药慎用阿司匹林 吲哚美辛抗高血压药常用普萘洛尔治疗成瘾性镇痛药多数禁用或慎用麻醉药和催眠药禁用戊巴比妥 挥发性麻醉药抗凝血药选用肝素 其他禁用外用药物禁用或慎用 药物对胎儿的影响 哺乳期妇女用药
12、必须重视哺乳期用药 一 药物的乳汁转运 一 血乳屏障 blood milkbarrier 即药物经毛细血管内皮 透过基底膜 细胞膜进入细胞内 然后再从腺上皮细胞的尖端细孔转运至腺腔乳汁中 二 转运量 一般都有限 不超过母亲用量的1 2 而SMZ等脂溶性高的药易进入乳汁 乳汁脂肪含量较高 哺乳期妇女用药 三 影响因素 与母体血药浓度 最重要的决定因素 药物分子量 脂溶性 血浆蛋白结合率 PH值等有关 四 M P值 反映药物向乳汁中转运的量 哺乳期妇女用药 二 药物对泌乳的影响 1 雌激素类药物 己烯雌酚小剂量促进乳腺分泌 大剂量抑制催乳素分泌 2 类固醇类避孕药 使哺乳妇女乳房胀痛 乳汁分泌减少 3 多巴胺及溴隐亭 抑制生理性泌乳 哺乳期妇女用药 三 哺乳期用药注意事项 1 哺乳用药应具有明确的指征 2 在不影响治疗的情况下 选用进入乳汁最少的药物 3 用药时间宜选在哺乳刚结束后 与下次哺乳时间间隔4h 4 需要大剂量 长时间用药且对胎儿产生不良影响时 需暂停哺乳 哺乳期妇女用药 1 妊娠期妇女药物代谢动力学具有哪些特点 2 妊娠的不同时期对药物的敏感性有何区别 3 影响药物胎盘转运的因素有哪些 4 依据对胎儿危害的分类标准 药物分成哪5类 各举两个代表药 思考题 THEEND
