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1、1肝脏移植排斥反应的病理诊断和分级关键字：肝脏移植 肝脏移植已有三十多年的历史，排斥反应依然是移植后的首要问题。那么，如何判断排斥的存在、严重程度以及对药物治疗的反应，则对病理学家提出了挑战。近年来，国外许多学者对肝活检诊断排斥的形态学特点、诊断标准和分级进行了研究和探讨1，2，511 ，但结论各持已见，看法不一。我们参阅了大量的文献，并引入当前趋于统一的最新诊断标准，综述如下： 一、超急性排斥(体液性排斥) 体液性排斥是由胚胎性抗供体特异性抗原的抗体介导而产生的移植器官迅速衰竭。这些抗体与移植器官的血管反应，并引起内皮细胞受损，伴有补体活化，血管痉挛和血栓形成，最终导致移植器官的坏死。体液性
2、排斥在肾和心脏移植中较为常见，但在肝移植病例中却极少见，其原因尚不清楚。但也有人认为在 ABO 配型不同的病例中，也常见到类似于体液性排斥的表现，只是程度尚未达到诊断的标准34 。 临床上在移植后立即或一周内出现无明显原因的严重肝衰竭。早发生者在术中即可见肝脏肿胀，发绀和瘀班形成，胆汁分泌缓慢或停止。早期组织学改变可见肝窦内中性粒细胞堆积和纤维蛋白沉积，其中掺杂一些红细胞；同时伴有小叶中央肝细胞肿胀、胆汁瘀滞、小灶状肝细胞坏死以及肝实质出血，汇管区可见不同程度的嗜2中性细胞浸润和小胆管增生，有时小的肝动脉可见坏死性动脉炎的改变。随着病程发展，出血梗死区域扩展并成为主要的组织学所见。这些区域伴有
3、不同程度的中性粒细胞渗出，血管血栓形成和内膜增生。免疫组化染色在动脉壁，尤其是大血管壁中有免疫球蛋白和补体成分的沉积。总之，在诊断时应注意以下三点：(1)迅速发生肝功能衰竭；(2)伴有缺血性坏死和以中性粒细胞为主的炎细胞浸润的组织学特征；(3)排除其他明显原因引起的局部缺血或梗死(如保存损伤)。二、急性排斥(细胞性排斥) 急性排斥是肝移植出现排斥中最常见的一种，通常发生在移植后 530 天。其发生率因免疫抑制剂的用量不同而异，在(3070)%之间。在免疫抑制剂用量不足、儿童受体、以及血型和组织配型不同的受体中尤为常见。 早期和轻度的急性排斥无临床表现，而晚期或重度的患者可出现发热、肝肿大和触痛
4、、胆汁常变得稀而白，且流量减少。偶而因肝脏肿大，入肝压力增高以及淋巴液的产生而发生腹水。肝功能衰竭的指标可通过实验室生化检查而定。急性排斥的组织病理学诊断以三个主要的病理特征为基础：(1)汇管区炎细胞浸润，包括淋巴母细胞或活化的淋巴细胞，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。(2)门静脉或中央静脉内皮细胞下炎症。(3)胆管的炎症和损伤。最近，肝移植国际学术会组一致认为；诊断急性排斥至少具备上述二点，并伴有肝功能受损的生化指标。如果有50%的胆管受损或者汇管区或中3央静脉明显有内皮细胞下炎细胞浸润，诊断为急性排斥更为有说服力5 。一旦急性排斥的诊断成立，下一步就是排斥程度的分级。近十年来，许多学者69 都为
5、急性排斥提出了分级系统。但不能为预测治疗反应和进展为慢性排斥的可能性提供依据，因此均未得到一致的承认。1994 年，来自世界四大移植中心的病理学家制定了 NIDDK 系统，这个系统简单、适用，而且对于多数患者有预测的价值，因为它对急性排斥的分级提出了较为详细的半定量标准10 。不久，在此基础上又产生了一个 European 系统11：把急性排斥的三个主要特征即汇管区炎症、胆管损伤和静脉内皮炎做为参数，每项评分 03 分，各项相加的总分即为最后的排斥分数。1995 年 7 月，上述两组成员在加拿大 Banff 共同制定了一个Banff 系统12 ，成为全世界统一的标准。在这个系统中，肝活检急性排
6、斥被分为不明确、轻度、中度和重度(见表 1)。这个分级必须是在急性排斥诊断成立的基础上进行。如果需要一个半定量的评分，可根据表 2 的组织学特征来评估 (见表 2)。 三、慢性排斥(胆管消失性排斥) 慢性排斥用免疫抑制剂治疗通常难以控制，而且是晚期移植肝脏衰竭的一个重要原因，组织学可见到 50%以上的汇管区小胆管(直径60m)消失，动脉壁由大量泡沫样细胞构成。严重时使动脉闭合(闭塞性动脉病 )。这种改变多发生在较大的动脉，针吸活检很难见到。然而，可见 20%以上汇管区的中、小动脉消失，小叶中央肝细胞肿胀，静脉周围硬化以及小叶中央肝细胞消失。这些都提示4了(但不能证明) 泡沫细胞动脉病的存在。肝窦中泡沫样巨噬细胞团块只是一个瘀胆的非特异性结果，因此不是慢性排斥的诊断依据。 有关慢性排斥的分级，现仍用 NIDDK 系统，分为：不明确慢性排斥和慢性排斥(级) 。胆管消失虽然不是急性排斥的特征，却可以是其后果，而且代表了急性与慢性排斥之间进展阶段。在这些病例中，常见到严重的胆管损伤，几乎不伴有相关的炎症，严格地讲不能定为慢性排斥，因而将其列为不明确慢性排斥。不明确慢性排斥的病理特点是：(1)无复杂的小叶改变；(2) 小叶有改变，包括下列之一：小叶中央胆汁瘀滞，静脉周围硬化，肝细胞气球样变性或坏死、消失。慢性排斥的分级。
