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1、1老年患者急性心肌梗死的溶栓治疗 关键字：心肌梗死 心肌梗死(M1) 患病率的增加及死亡率的显著增加与年龄的增长密切相关。美国每年有 900000 人发生急性心肌梗死(Aml)，65岁以上的患者占 55，并占死亡的 8%1。由于老年患者占 AMI的比例最高，且死亡率很高，是再灌注治疗最大的潜在受益者，但却常被排除在溶栓及类似治疗之外，本文经对各大组溶栓试验进行相应的统计处理，对该治疗方法的疗效、危险性及费用提出了新的看法。 1 老年人 MI 的随访结果文献一致表明 75 岁以上老人 MI 死亡率明显升高。未接受溶栓治疗者的 35d 死亡率，55 岁以下年龄组为 46，而 75 岁以上年龄组上升
2、到 2532。老年人高死亡率的原因是老年人有高血压病、多支冠状动脉疾病和其他疾病，更有可能疾病无症状或不典型，及入院时间被延误等13。但经多元分析，发现年龄是影响死亡率的最重要因素。如应用链激酶和组织型纤溶酶原激活剂治疗阻塞性冠脉疾病试验(GUSTO-1)研究表明，即使血管造影证实溶栓成功，75 岁患者的死亡率与 75 岁者相比较，其强度比值(OR)为 40，且心源性休克、再梗塞、心衰、房室传导阻滞及房性心律失常等不良后果随年龄增长而增多3。年龄本身导致老年人死亡的确切机制尚不明确，可能有心肌细胞自律性和神经递质反应性的变化；心肌顺应性的改变致疾病恢复时发生2心脏破裂；体循环血管阻力随年龄而增
3、加。老年患者 MI 前无缺血症状表示其保护作用的丧失4。在 GUSTO-I 的血管造影研究中与 75 岁以下者相比，75 岁以上患者的血管大多阻塞，按 TIMl分级多为 2、3 级，左室、全心或局部功能明显减退 5。GUSTO-I中，老年患者的平均肌酸激酶峰值较低，而心肌特异性心脑亚组肌酸激酶在所有年龄组均相似，提示肌酸激酶总值低是由于老年人的全身肌肉比例低而非梗塞面积小。 2 老年患者溶栓的疗效临床溶栓治疗试验中老年患者较少。尽管有 5800 余人随机参加了有对照组的溶栓治疗，但仅有10(5754 名患者)75 岁，而住院患者中约 4075 岁680 年代末，最大的两组全球性溶栓试验，无年龄
4、上限，各收入约 1300名和 1400 名75 岁患者。尽管 70 岁组与同龄对照相比，在其中一组试验中，链激酶(SK)或 SK 加阿司匹林(ASA)5 周的血管性死亡率明显下降(SK 与 ASA 组为 158，对照组为238； P0001)；而在另外一组，75 岁患者溶栓治疗的绝对院内死亡数量虽减少 42 (28 9 比 331) ，却未达到有统计学意义。最近，对70 岁以上患者随访，其 10 年死亡串的绝对减少与70 岁组无明显差异，每千人至少少死亡 41 人对 23 人7。因为参加试验的老年患者数量小，且有个体差异，以上试验还不足以证明治疗组和对照组的真正差别，所以 FIT 协作组2对以
5、上资料及参加其他试验的 1000 余名患者联合进行偏态分析，结果溶栓治疗的 35d 死亡率，在 6574 岁的 17000 余名患者中明显减少3(135对 161，P0 00001)，在 5754 名75 岁的患者中仅有减少的趋势(24 3对 253，P=NS)。Ml 溶栓治疗挽救生命的绝对数量，每千人55 岁为 11 人，6574 岁为 27，大于此年龄为 10 人，与55 岁者类似，但 99可信区间很大，从损失 16 人到挽救 36 人。统计学的不确定与亚组患者数量小有关。有可能存在年龄与患者受益的连续关系。因为老年人症状出现晚或副作用多，及对溶栓治疗反应不同，益处会变小。尚无80 岁或8
6、5 岁患者的有对照组的溶栓疗效发表。溶桂治疗的作用机制是通过溶解造成血管阻塞的血栓，在有阻塞的血管(1RA)中建立正常的持续性血流。正常或心肌梗死溶栓治疗(TIMl)3 级的 90min 流量、生存率和 LV 功能较低级 TIMI 高。例如 GUSTO-I 试验中 TIMl3 级的30d 死亡率为 44，TIMIO 或 l 级为 89(P=0009)。在GUSTO-I 的血管造影研究中，75 岁与75 岁获得 T1M13 级血流的可能性一样(37比 38，P=0593 。75 岁 90min 血流达TIMl3 级的患者 30d 死亡率为 18，TIMIO 或 1 级为 324 。这表明 TIM
7、l3 级者与血管阻塞组比死亡率下降 44。虽然这比75 岁组的相对死亡率 59略有减少( 绝对减少 36，61比 25%) ，但仍充分表明了老年患者 IRA 的早期开放与死亡率的关系。从溶栓的作用机制考虑，没有理由认为老年 MI 患者与年龄者相比获益会少。流行病学研究表明，冠心病重症病房在采用溶栓治疗后较以前后果较好8-9。3 老年患者溶栓治疗的危险溶栓药物并非优先作用于冠脉内的纤维蛋白，因此出血并发症的危险存在于4各年龄段，但 ICH 随年龄而增加。 FIT 协作组总结了溶栓治疗的文献，0 到 35d 大出血率 (定义为威胁生命或需要输血) 溶栓组为 1、1%，对照组为 04%，即每治疗千人
8、多发生 7 3 人大出血(木 s=0.7)。出血率似乎井非与年龄直接相关，每千名患者，55 岁组为 41人(s=1.1)，55-64 岁组为 10.1 人(s=1.5) ， 65-75 岁组为 97 人(s=1.5)，75 岁组为 61 人(s=2.6)。主要器官的出血为灾难性的，而且输血不是没有危险的其中 ICH 是溶栓治疗最可怕的并发症。FTT 资料表明，卒中的总发生率与年龄呈线性关系。溶栓组较对照组每千人多死亡人数为 55 岁组为-1.7，(s=1.1)，75 岁纽为76 ，(s=3.7) 。在75 岁组，绝对卒中率在溶栓组为 2O，对照组为 12，其中 50是出血性卒中。早期的溶栓试验
9、受条件所限未能指明卒中的类型。在 GUSTO-I 试验中，对所有怀疑卒中的病例进行脑成像，并由独立的卒中诊断委员会进行诊断。此试验强化了出血性卒中与年龄增长的联系，总出血卒中率由65 岁组的0.3，增加到 75-85 岁组的 16Ab85 岁组的 17。多元分析中，预测出血性卒中最有力的因素是年龄(p=00001)，其次为脑血管病史、低体重、高血压及组织型纤溶酶原激活剂治疗(t-PA)。GUSTO-I 试验也表明溶栓治疗后的出血性卒中预后差，60致命，另有 25致残 llq。 4 老年患者链激酶及速效 t-PA 治疗的比较老年患者经 t-PA溶栓与链激酶比较，出血卒中率高，死亡率低 I3。GU
10、STO-I 试验中，总出血率在 SK 加皮下注射 (SC)肝素为 046，SK 加静点() 肝5素组为 057，t-PA 组为 070。因 t-PA 治疗增加的出血卒中多发生亍老年患者。65 岁组经 t-PA 和 SK 治疗后出血卒中率相似(t-PA 组为 022，SK 加肝素组为 033，SK 加 SC 肝素组为 O25 ) 。但在 75-85 岁组，t-PA 治疗后出血卒中率明显增加(t-PA 组为 214，SK 加肝素组为 095，SK 加 SC 肝素组为 124)。85 岁患者数量小(n=412)，t-PA 出血卒中率较低(091，SK 加 IV 肝素组为 30)。这种矛盾的结果可解释
11、为年龄更大的患者可能在脑成像检查前因出血卒中而死亡。出血卒中率的增加与年龄的增大有关。致残卒中率变化很小。半数以上的出血性卒中为致死性，除 85 岁组外 t-PA 组致死与致残率最高。GUSTO-I 研究表明，发生过卒中的大部分患者，即使留有明显残疾，却不将其土活质量评价为“生不如死” ，提示这种冒险是值得的。 5 老年患者溶栓治疗的费用老年患者的费用效益随生存率的提高而增加。75 岁老人前壁 MI 经 t-PA 或 SK 治疗的费用与 40 岁MI 患者的费用相比，是可以接受的11。65 年来溶栓治疗的进展最近检测了治疗 MI 新药的疗效，如新的溶栓药、抗血栓药和抗血小板药。随机参加试验的老
12、年患者数量已明显增加。GUSTO-I试验12的 AMI 患者有 ST 段抬高或左束支传导阻滞的心电图，6h 内进行 r-PA 与速效 t-PA 治疗。在 15509 名患者中随机选入135的 75 岁的患者，老年患者的代表性较初期试验好。75岁组随机接受重组型纤溶酶原激活物(r-PA) 或 t-PA 治疗的 30d 死亡率为 216和 202 (P=NS)，出血性卒中的发生率为625 和 17(P=NS)。两组致残率与致死率之和为 789和7，91 ， OR=I0。GUSTO-IIL 的 ST 段提高组 13内，SK 或 t-PA 治疗后，血栓抑制剂水蛭素，或肝素的疗效比较：随机选择了4131
13、 名患者，其中 11375 岁，两组 30d 死亡率相同(水蛭素组为 5，9，肝素组为 62 ，P=064)。在 COBALT 实验14中比较了 double-bolus(弹子型给药即先静推再静点)t-PA 与速效 t-PA 灌注的效果。有 7169 名患者参加了此试验，其中1375 岁，其 30d 死亡率与75 岁组相似 (double-bolus 组为56 ，速效制剂组为 57 ，P=NS)。75 岁死亡率 double-bolus 组为 236，速效 t-PA 组 199，致死与致残率之和分别为 253和 214 (P=-NS).M1 溶栓治疗的同时应用的新药有 TNK-组织型纤溶酶原激活物(TNK-t-PA)和新纤溶酶原激活剂(Lamoteplase)，直接血栓抑制剂(Hirulog)和抗血小板治疗如糖蛋白ba 受体抑制剂。
