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1、1活血化瘀中药治疗子宫内膜异位症的机理初探【摘要 】 子宫内膜异位症是妇科常见病，中医认为本病与血瘀有关，多采用活血化瘀之法加以治疗。本文就活血化瘀中药治疗子宫内膜异位症的机理进行综述。 【关键词】 子宫内膜异位症；活血化瘀；综述子宫内膜异位症（EMT）是指具有生长功能的子宫内膜出现在子宫腔被覆黏膜以外的身体其他部位，主要的临床表现是痛经，呈继发性并进行性加剧，月经异常，不孕和性交疼痛，盆腔包块等。近数 10 年来，医学界对其进行了大量不懈的研究。但迄今为止，子宫内膜异位症的真正病理生理学机制并未最终阐明。中医学无此病名，按其症状属于“痛经” 、 “不孕” 、 “癥瘕”等范畴。中医认为本病与血
2、瘀有关，临床上多用活血化瘀法治疗，取得了较好的疗效。活血化瘀中药治疗子宫内膜异位症的作用机理可能与以下各方面有关。1 抑制异位子宫内膜的生长2研究表明，活血化瘀中药能直接抑制异位内膜的生长。常氏等1研究了活血化瘀、补肾化瘀及补肾方药对大鼠子宫内膜异位症异位内膜及在位内膜的影响，发现活血化瘀组异位包块明显缩小甚至萎缩（P0.01） ，光镜及电镜下异位内膜呈现明显萎缩相，对在位内膜无明显影响。提示活血化瘀方药能有效抑制大鼠内膜异位症异位内膜的生长和代谢而使其萎缩。余晓辉2等制备活血化瘀中药含药血清，干预体外原代培养的大鼠异位内膜和在位内膜细胞，结果发现活血化瘀中药含药血清对 EMT 模型鼠异位内膜
3、的增殖有显著抑制作用而对在位内膜的增殖无明显影响。徐邦生3等也发现活血化瘀中药能促进大鼠 EMT 动物模型的异位组织消退，促进异位内膜细胞凋亡。2 改善局部血液循环现代医学证实内异症患者存在血液流变学的改变，而活血化瘀中药可改善内异症患者的局部血液循环，改变盆腔瘀血病灶，从而达到治疗的目的。司徒仪4等自拟活血化瘀方药治疗 102 例内异症患者一疗程后，除血沉外，血液流变学各项指标（高切全血比粘度、低切全血比粘度、血浆比粘度、红细胞聚积指数、红细胞压积）与治疗前比较有显著性下降（P0.01 ） ,其高粘滞血症得到了明显改善。皇甫礼5等对 18 例气滞血瘀型患者的血液流变学指标做治疗前后对比，发现
4、有不同程度的改善（P0.05 或 0.01） 。33 调节免疫功能大量研究表明，免疫学变化在 EMT 的病理生理学中具有重要的作用。患者常伴有局部及全身细胞和体液免疫功能异常，主要表现为免疫细胞数量及功能异常、自身抗体产生、细胞因子含量及活性改变以及补体沉积等。研究表明68内异症患者外周血及腹腔液中抑制性 T 细胞（Ts）显著升高，而细胞毒性 T 细胞（Tc ）显著降低。腹腔液中单核细胞数量明显增多，其中 70.3%为巨噬细胞， CD4/CD8 比值降低，甚至出现倒置。在 EMT 患者，外周血淋巴细胞对自身内膜抗原的识别能力下降，对自身内膜细胞的细胞毒作用亦明显减弱。Oosterlynck9
5、等证实外周血的这种细胞毒作用主要是由 NK 细胞介导的。NK 细胞对子宫内膜细胞特异性识别和溶解作用的缺陷可能是 EMT 发病机理中的关键环节之一。韩璐10等认为 EMT患者存在高雌激素水平和低 NK 细胞活性现象。 EMT 患者血中免疫球蛋白增高，多克隆 B 细胞活化出现各种非特异性抗体（如抗多核苷酸、抗组蛋白、抗磷脂抗体）及器官特异性抗体（如抗子宫内膜和卵巢抗体）滴度明显上升，细胞因子 IL-1、IL-6 、TNF 等活性及含量异常及补体 C3 沉积。4活血化瘀中药可纠正 EMT 患者失衡的免疫状况，有效地改善临床症状和体征。曹立幸11等发现活血化瘀、软坚散结的妇痛宁对 EMT 模型大鼠的
6、脾脏 NK 细胞具有显著的调整作用。李佶12等用益气活血、化瘀通腑中药内异一号治疗 EMT 患者，结果患者外周血 NK 细胞活性升高，CD4 降低，CD8 升高，CD4/CD8 比值下降， IL-2 降低（P0.05） 。李淑萍13等研究了活血化瘀、软坚散结法对子宫内膜异位症模型鼠免疫功能的影响，发现活血化瘀组和腹痛宁组降低了血清 IgG、 IgA 、IgM 含量，提高了 CD3、CD4、CD4/CD8 比例及腹腔液 NK 细胞活性，IL-1、IL-6 分泌水平有降低。曹立幸 14等也通过动物实验发现活血化瘀、软坚散结的代表方妇痛宁，对子宫内膜异位症免疫功能异常具有显著调整作用。司徒仪15等研
7、究发现莪棱胶囊具有较强的免疫调节作用，能抑制血清中 EmAb 水平。白淑芳16等发现中药活血化瘀煎剂通过降低子宫内膜异位症模型鼠腹腔液中的 TNF- 水平抑制异位内膜的生长。4 调节内分泌一直以来，多数学者认为子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病，其形成和发展是受激素调控的。子宫内膜异位症多发生于育龄期，异位内膜可因去势而萎缩，也可依存卵巢激素尤其雌激素而增加发5展。激素需通过与相应组织中细胞的受体结合才发生作用，在异位灶的上皮与基质中均可检测到雌激素受体（ER）与孕激素受体（PR） ，但其含量较正常子宫内膜低且其周期性变化与正常子宫内膜中不一致。活血化瘀中药可调节子宫内膜异位症患者的内分泌激素水
8、平和激素受体水平。杨洪艳17等研究发现，活血化瘀、软坚散结的罗氏内异方在无显著性降低血清雌激素水平基础上，对 ER、PR，尤其是异位内膜的 ER、PR 起降调作用。推测其可能原因为 ER、PR除受甾体激素调节外，还受非甾体激素的调节。内异方可能通过非甾体激素降调作用而抑制内膜细胞，也有学者认为活血化瘀中药可影响异位内膜的超微结构。李祥云18等研究了中药 “内异消”对兔实验性异位子宫内膜雌孕激素受体的作用，发现内异消对雌孕激素受体有直接作用也是其治疗内异症的机理之一。杨东霞19等发现活血化瘀方药对模型大鼠外周血清 E2、P 含量有不同的降调或抑制作用，具有调节内分泌的作用。中药对 EMT 患者的
9、神经内分泌也有调节作用。许丽芬20 等研究了活血化瘀、软坚散结法（妇痛宁）对子宫内膜异位症大鼠模型神经内分泌的影响，检测了大鼠垂体、下丘脑、异位内膜组织中-内啡肽、强啡肽，血清中内皮素-1 等含量的变化，结果妇痛宁治疗组明显高于其他组，认为中药可通过神经内分泌的整体调节作用，6达到治疗子宫内膜异位症的目的。付金荣21等通过大鼠实验发现，内异消能通过提高下丘脑 -内啡肽水平，产生镇痛作用，并提高外周血浆中 -内啡肽含量协助调节子宫功能。5 抑制血管生成异位子宫内膜的种植、存活与发展离不开新生血管的支持，新生血管生成已成为子宫内膜异位症一个新的病因学说。与血管生成有关的因子 VEGF、IL-8、b
10、FGF、整合素等均参与了子宫内膜异位症的病理过程，提示血管生成在子宫内膜异位症的发病机制中起重要作用。目前研究较多，与血管生成关系最密切的是血管内皮生长因子。血管内皮生长因子（VEGF ）又称血管通透因子（VPF ） ，是内皮细胞特异性的有丝分裂原，在生理及病理性血管生成中均有重要作用。不仅参与月经周期中子宫内膜的血管生成，而且与以过度血管生成为特点的病理过程密切相关。其主要来源为在位子宫内膜、异位子宫内膜及腹腔液中被激活的巨噬细胞。 Mclaren22 等报道，在正常妇女腹腔液及 EMT 患者腹腔液中都有 VEGF 的存在，但EMT 患者腹腔液中的 VEGF 含量明显高于正常对照组妇女。Do
11、nnez 23等用免疫组化检测发现， EMT 患者的在位子宫内膜和非 EMT 患者的对照子宫内膜之间在 VEGF 蛋白的表达方面有差异。7VEGF 表达的调节机制目前尚未完全阐明。有研究表明24 ，局部氧浓度是调节 VEGF 分泌最为重要的因素，同时激素、细胞因子、生长因子及一部分癌基因及抑癌基因，高酸或低糖微环境都可不同程度地调节 VEGF 的表达。Sharkey25等发现，人体子宫内膜细胞在 24h 缺氧条件下离体培养，间质细胞及腺上皮分泌VEGF 分别增加 1.83.4 倍水平。Smith SK26 等发现月经期脱落的子宫内膜本身处于缺氧状态，是 VEGF 产生的重要来源，缺氧条件下子宫
12、内膜细胞分泌 VEGF 上调。VEGF 在 EMT 的发病中起重要作用，近年来许多学者对其进行了研究。在中医药领域，有关中药治疗 EMT 对 VEGF 的作用之报道相对较少。俞超芹等27研究了内异方对子宫内膜异位症大鼠血管内皮细胞生长因子 mRNA 表达的影响,认为 VEGFmRNA 的过度表达与内异灶血管的形成相关。内异方可显著抑制异位内膜组织的生长，同时抑制异位灶 VEGF mRNA 的过度表达，减少异位灶血管的生成。张旭宾28研究了活血化瘀中药罗氏内异方对实验大鼠异位内膜 VEGF 的影响。发现罗氏内异方能够减少 VEGF 的染色强度，推测这可能是活血化瘀方法治疗子宫内膜异位症的机理之一
13、。李佶29选取桂枝茯苓丸及鱼精蛋白做阳性对照，生理盐水做阴性对照，观察不同剂量益气活血化瘀通腑方对鸡胚绒毛尿囊膜8（CAM）血管生成的影响。结果发现该方具有抑制 CAM 血管生成的作用，且作用大小呈剂量依赖关系。王若光30等运用活血化瘀药物治疗妇科血瘀证，结果证明许多活血药因剂量不同，而具有止血和行血的不同作用，即其效应的双向性。根据活血化瘀药作用的双重性以及血瘀证的微循环表现，提出这类药物对微血管生成因子和抑制因子有不同的调控效应。6 展望综上所述，对于子宫内膜异位症这一临床常见疾病，人们已进行了多年的努力研究，然而尚未能完全阐明其病因与机制。中医认为本病与血瘀有关，在临床上多用活血化瘀法加
14、以治疗，取得了良好的临床疗效。对活血化瘀方药治疗内异症的机理，研究人员也进行了多方面的探索，然而多局限于微循环、内分泌方面。近年来多从免疫、病理组织学等方面加以研究，较少涉及血管生成、基因等领域的研究。目前，研究思路和方法还较单一，在中医子宫内膜异位症动物模型的建立方面还是个薄弱环节，今后应从多方面、更深入的加以研究，以最大限度的发挥祖国医学的优势。【参考文献】1 常暖，韩冰 . 活血化瘀、补肾化瘀及补肾方药对大鼠子宫内膜9异位症异位内膜及在位内膜的影响. 中国中医基础医学杂志 , 2000, 6（1 ，S:S ）: 249-251.2 余晓辉，黄光英. 活血化瘀中药对大鼠异位子宫内膜细胞增殖
15、的影响. 华中科技大学学报 医学版，2006 ，35（1）：93-95.3 徐邦生，蔡云平. 子宫内膜异位症模型大鼠异位组织中巨噬细胞和凋亡细胞数的变化及活血化瘀中药的影响. 解剖学杂志，2004，27 （ 5）：472-475.4 司徒仪, 沈碧琼. 子宫内膜异位症瘀证本质及活血化瘀疗效机理探讨. 北京中医 , 1998,（3 ）：11-13.5 皇甫礼，文娜. 活血化瘀为主治疗子宫内膜异位症 42 例临床观察. 云南中医中药杂志, 1995, 16（5 ）：14-16.6 Iwasaki K. Leukocyte subpopulations and natural killer acti
16、vity in endometriosis. Int J Fertil Menopausal Stud, 1993, 38（4）: 229-234.7 Oosterlynck DJ. Flow cytometry analysis of lymphocyte subpopulations in peritoneal fluid of women with 10endometriosis. Am J Reprod Immunol, 1994, 31（1）: 25-31.8 Oosterlynck DJ. Immunosuppressive activity of peritoneal fluid in women with endometriosis. Obstet Gyne
