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1、1核糖在保护心脏功能中的作用关键词： 核糖 磷酸戊糖途径 心脏功能 摘要磷酸戊糖途径在所有动物心脏中的发育都是不好的。心肌缺血之后重新灌流时，其心肌 ATP 水平要经过好几天才能恢复到正常水平。文章综述了核糖溶液灌注心肌细胞，可明显提高 ATP的恢复速度，促进 ATP 合成，改善心脏功能。文章还就核糖的临床应用作了阐述。Effect of Ribose on Protecting Global Heart FunctionD-核糖 (D-Ribose)是自然界存在的一种五碳醛糖，于 1909年首先为莱文(Levene)和雅各布斯(Jacobs)所鉴定。五十年代后采用以葡萄糖为原料的有机合成法或
2、由核苷水解法生产，八十年代国外开始用发酵法生产。现在，发酵法已达到很高的水平，为今后探索核糖新用途创造了条件1，2 。以前 D-核糖主要用作合成维生素 B2 的原料，近年来又报道可用于合成抗病毒、抗肿瘤核苷类药物。此外，它本身还可用于治疗心脏局部缺血，提高心脏耐受缺血的能力，改善心脏的总体功能；治疗运动引起的肌肉酸痛，腺苷酸脱氨酶缺陷造成的僵硬，以及胞2内缺乏磷酸化酶造成的肌肉疼痛等3 。下面主要介绍核糖在保护心脏功能中的作用。1磷酸戊糖途径的生理功能磷酸戊糖途径是糖、脂肪酸、嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸代谢的枢纽。由糖原分解或细胞摄取葡萄糖所产生的葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)主要通过糖酵解和有氧
3、代谢氧化。但有一小部分 G-6-P 进入磷酸戊糖途径。这条途径的第一个酶，葡萄糖 6-磷酸脱氢酶(G-6-PDH 或 G-6-PD)是限速酶。这条途径主要有两个功能：(1)产生还原当量。以 NADPH 的方式应用于合成脂肪酸和将氧化型谷胱苷肽(GSSG) 转变成还原型(GSH)。后者对通过谷胱甘肽过氧化酶使氧自由基解毒非常重要。(2)生成核糖-5- 磷酸(R-5-P)：R-5-P 是磷酸戊糖途径的重要中间产物。R-5-P 可以转变成 5-磷酸核糖焦磷酸(PRPP)，后者是嘌呤核昔酸从头合成、乳清酸转变成 UTP 的前体物质。它还有利于嘌呤碱(腺嘌呤和次黄嘌呤) 通过 “补救途径”重新利用。2心
4、肌的磷酸戊糖途径有人进行了比较性研究，来估计大鼠几种器官的磷酸戊糖途3径的能力。其方法主要是测定组织中的 G-6-PD 的活力，PRPP 代谢库的大小和嘌呤核苷酸合成的速率。研究发现，在所有被研究的器官中，三个参数有平行关系。其中最高的是肾脏，以下依次为肝脏、心脏和骨骼肌。所以，骨骼肌中磷酸戊糖途径的能力很低。心肌磷酸戊糖途径的能力也相当低。比较研究各种动物(包括人)后证明，磷酸戊糖途径活力低并不是大鼠心脏唯一的特征4 。测定数据表明，在被研究的各种动物心脏中，G-6-PD 活力总是低于 6-PGD(6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶，磷酸戊糖途径的第二个酶)；人心肌的 G-6-PD 活力与大鼠心肌 G-
5、6-PD 活力相当。可见心脏的磷酸戊糖途径在所有动物心脏中的发育都是不好的。由于心肌磷酸戊糖途径的代谢活力低，心肌就出现了一个特征性的代谢性质，这就是它生成 PRPP 的速度很慢。研究表明，在狗和大鼠心肌缺血之后重新灌流时，其心肌 ATP 水平要经过好几天才能恢复到正常水平 5 。其原因可能是：在缺血时，ATP 大量分解， ATP 分解的产物，如腺苷、肌苷和次黄嘌呤核苷酸可以渗出细胞膜而被“洗掉”丢失，这样心脏就不能利用补救途径来重新利用它们，ATP 代谢库的恢复就只能依靠磷酸戊糖途径提供的 PRPP 进行腺苷酸的从头合成来完成。又因为心肌磷酸戊糖途径活性很低，ATP 代谢库的恢复就很慢。所以
6、当心脏严重缺血后，其功能的恢复非常需要恢复 ATP 代谢库。在这种情况下，PRPP 代谢库就变成腺嘌呤合成以及腺嘌呤和次黄嘌呤转变成 AMP 和 IMP 的限制因素。4有两种途径可以升高心脏中可利用的 PRPP 代谢库：(1)刺激心脏 G-6-PD 的活性，因为这个酶是调节磷酸戊糖途径的第一个酶兼限速酶；(2)用核糖来跳过磷酸戊糖途径的限速步骤，增加 PRPP的生成。实验和临床研究发现，核糖可以增加心肌中腺苷酸的合成，改善心脏的功能。表 1心肌磷酸戊糖途径中最前面两个酶的活性4动物数目酶(U/mg 蛋白质)G-6-PDH6-P-葡萄糖酸脱氢酶P1豚鼠86.00.46511.60.360.000
7、 5大鼠284.00.1511.20.250.000 5兔43.40.7712.20.210.000 5狗61.50.198.80.430.000 5牛641.60.359.30.500.000 5猴52.40.595.00.560.025 0人163.40.155.90.270.000 51 无效假说的概率3使用核糖改善试验动物的心脏功能使用核糖可以跳过磷酸戊糖途径的限速步骤，产生的 R-5-P可促进 PRPP 的合成，因而也增加腺苷酸的生物合成，对促进 ATP7的合成，改善心脏功能有很大帮助。目前已有许多动物试验证明通过这种代谢干预能够改善动物心脏的功能。现列举如下。在分离的心肌细胞培养液
8、中加入核糖(05 mmo1L)，在37培养 40 min，可使腺嘌呤核苷酸(AN，即 ATP+ADP+AMP)合成增加 10 倍；大鼠心脏被异丙肾上腺素 (25 mgkg)刺激后ATP 耗竭，此时如灌流核糖(100 mg/kg)，则动物心脏 AN 合成增加，PRPP 代谢库增加，高剂量核糖(200 mg/kg)甚至可防止异丙肾上腺素刺激引起的 ATP 耗竭；在离体心脏经历暂时缺氧时，例如大鼠心脏暂时缺血 15 min 后，用核糖 250 mg/kg 重新灌流 20 min，可改善心脏功能，增加 ATP 水平；豚鼠心脏缺血 2h，后用腺苷(01 mmol/L)加核糖(15 mmol/L)灌注，可
9、抑制心肌腺嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的损失；大鼠心脏局部缺血 15 min 后，用核糖200 mg/(kg*h)灌流 72 h，在灌流 12 h 后 ATP 水平恢复到缺血前水平；狗的心脏局部缺血 15 min 后，用核糖 200 mg/(kg*h)重新灌流 24 h，可改善局部的收缩力，增加 ATP 和 AN 水平；大鼠永久结扎冠状动脉分枝后出现的心肌梗塞，用核糖 200 mg/(kg*h)灌流可增加非梗塞区 ATP 水平，改善总体的心脏功能。上述这些研究均证明核糖的应用可以减轻或完全阻止实验性心肌 ATP 代谢库的降低。如果不用核糖，大鼠可逆性局部缺血 15 min 可使 ATP 减少40，在
10、重灌后，ATP 含量只有少许恢复，这可能是 ADP 重新磷酸化所致，但是即使 3 d 后，还是低于对照组水平。当用核糖作静8脉灌流时，ATP 在 12 h 之后则恢复正常，比不用核糖者的代谢恢复期至少缩短了 60 h3 。整体大鼠在某些病理情况下，其心肌 ATP 代谢库与心脏功能有很好的相关性。例如，通过压迫腹主动脉和皮下注射异丙肾上腺素的联合作用可诱导大鼠各项血液动力学参数低下，这种联合干预之后 24 h，仅通过连续灌注 09 NaCl 的动物的心脏 ATP 水平和心脏功能均变坏。如果给予核糖 24 h，心脏腺嘌呤核苷酸的生物合成就被刺激到某种程度，即 ATP 和总腺嘌呤核苷酸代谢库的降低都
11、被防止。同时代谢的正常也伴随着受压制的左心室压力和左心室压力增加的最大速率的正常化。可见核糖能够恢复心脏的总体功能并伴随着心肌腺苷酸代谢库的复原6 。当心脏由于结扎大鼠冠状动脉左降枝而诱发实验性心肌梗塞时，心脏功能受到严重损害，此时，左心室收缩压，左心室压力增加的最大速率和压力心率输出都逐步下降。左心室末端舒张压升高，心输出量和每搏输出量下降。非梗塞区的 ATP 在 24 h 后比对照组低，此后在 3 d 之内恢复到对照组水平。连续灌注核糖可减少上述多项指标的下降，升高非梗塞区 ATP 水平，改善心脏的总体功能7 。4应用核糖的临床经验9核糖已经被应用于病人。1982 年首次报道是将核糖用于治
12、疗肌肉腺苷酸脱氨酶缺陷的病人(MAD)8 。MAD 是一种骨骼肌代谢性疾病，病人感到肌肉无力、疲劳、疼痛，抽搐，锻炼时加重。核糖治疗可使病人静态肌力平均增加 29%，特别是手臂和腿部的近端肌肉。服用核糖的病人，面部弹性和健康状况也有所改善。对于这种病人的用药剂量为每天 5060g。这种剂量耐受性好，无副作用。有 McArdles 病( 糖原贮积病，V 型) 的病人应用核糖后最大容量从 60 W 提高到 100 W，锻炼后的抽搐几乎完全消失9 。最近用猪实验还发现，用核糖后可改善冠心病心肌缺血区的检出。核糖可以促进 210 铊的再分布。1 或 4 h 检测铊的再分布，都可发现使用核糖组能检测出比
13、用生理盐水组大几乎 2 倍的可逆铊缺陷区10 。可见核糖能够改善存活的心肌缺血区的检出。5核糖与药物或核苷酸前体联合应用核糖的最大优点是它通过影响代谢而起作用，又是天然物质。当人们关心心脏和循环系统的功能时可考虑使用核糖。核糖与其他治疗心血管疾病的药物联合用药，如钙通道阻滞剂维拉帕米(Verapamil)，-受体阻滞剂莫普洛尔(Motoprolol)，不会相互干扰11，12 。所以核糖也是治疗心血管疾病时的重要辅助药物。10有研究发现，核糖与腺苷合用可达到最大保护心脏的功能。在大鼠用异丙肾上腺素来降低心脏的 ATP 代谢库的水平，连续静脉注射核糖 5 h，不能完全对抗异丙肾上腺素的影响。但如果
14、核糖与腺苷合用，则 ATP 水平可以完全恢复到正常。这个结果表明，单独增加腺苷酸生物合成(使用核糖) 或单独增加补救途径( 使用腺苷或肌苷)都不能在 5 h 内恢复异丙肾上腺素引起的 ATP 水平降低。只有当核糖使 PRPP 代谢库升高之后(约 12 h)，ATP 才能恢复到原有水平13 。所以在临床使用核糖时，应该考虑其发挥作用较慢这个因素。联合使用核糖和腺苷还对肝、肾功能有好处。小鼠肝脏灌流模型经一段时间的耗竭性缺血之后重新灌流，用核糖灌流肝脏，ATP 水平的恢复比对照组快许多，在重新灌流 1 min 后就恢复正常14 。狗的肾脏切片如用含核糖和腺苷的营养液冷藏 5 d，其 ATP水平和总
15、腺苷酸含量要比对照组高，其含水量也保持正常水平15 。鉴于 D-核糖在保护心脏功能方面的独特作用，国外已开发成保健品，其应用前景诱人。参考文献111，De Wulf P,Vandamme EJ. Production of D-ribose by fermentation.Appl Micro Biotechnol,1997,481411482，邱蔚然，高淑红. 发酵法生产 D-核糖.工业微生物，2000，30(1)58643，Zimmer H-G.The oxidative pentose phosphate pathway in the heart:regulation,physiolog
16、ical significance,and clinical implications.Basic Res Cardiol,1992,873033164，Zimmer H-G,Ibel H,Suchner U,et al. Ribose intervention in the cardiac pentose phosphate pathway is not species specific.Science,1984,2237127145，Reimer KA,Hill ML,Jennings RB.Prolonged depletion of ATP and of the adenine nucleotide pool due to delayed resynthesis of adenine nucleotides foll
