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1、酒精性和非酒精性 脂肪 肝的研究 南医大一附院 倪金良 1 脂肪肝的基本概念 n狭义的定义 n肝内甘油三酯储积 肝脏湿重的5 光镜下每单 位面积肝实质细胞脂变 30 n广义的定义 n脂肪肝是遗传 环境 代谢应激相关因素所致 病 变主体在肝小叶 以肝细胞脂肪变性为主的临床病 理综合征 是全身性疾病在肝脏的一种病理改变 相关综合征包括 代谢综合征 胰岛素抵抗综合征 肥胖综合征等 2 n脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的第二位常见肝病 n脂肪肝已成为消化 内分泌代谢 营养 心血管 等学科共同关注的焦点 n脂肪肝的防治不仅是一个医学问题 更是一个社 会问题 n以病因分为酒精性和非酒精性脂肪肝两类 3 肝细胞脂
2、肪变性的发病机制 n食物中脂肪供应过多 n血浆游离脂肪酸过多 n肝内脂肪酸利用减少 n肝内甘油三脂合成能力增强 n极低密度脂蛋白合成及分泌障碍 n脂蛋白代谢酶在脂肪肝发病中的作用 甘油三脂在 肝细胞内沉积 肝细胞 脂肪变性 4 诱发脂肪肝的危险因素 n 不合理的膳食结构 n 不良的饮食习惯 n 嗜酒 n 多坐少动的生活方式 n 精神萎靡生活散漫 n 有肥胖相关疾病的家族史 5 非酒精性脂肪性肝病诊断标准 NAFLD 2002年10月第2版 n非酒精性脂肪性肝病是一种病变主体在肝小叶 以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无 过量饮酒史的临床综合征 n包括单纯性脂肪肝 脂肪性肝炎 脂肪性肝硬 化
3、三种主要类型 n患者常伴有体重过重或肥胖 糖耐量异常或2 型糖尿病 以及血脂紊乱等易患因素 6 n 无饮酒史或饮酒折合乙醇量每周 40g n排除病毒性肝炎 全胃肠外营养等导致脂肪肝 的特定疾病 n乏力 腹胀 肝区隐痛等症状 可伴肝脾肿大 n血清转氨酶可升高 并以ALT增加为主 常伴 有 GGT TG等水平增高 n肝脏影象学 n肝脏组织学 具备下列第1 4项 和第5或第6项中任何一项者即诊断为 7 酒精性肝病 ALD 临床诊断标准 2002年10月第2版 n1 有长期饮酒史 一般超过5年 折合乙醇酒 精量 40g d 女性 20g d 或2周内有大 量饮酒史 80g d n2 禁酒后血清ALT
4、AST和GGT明显下降 4 周内基本恢复正常 即在2倍正常上限值以下 肿大的肝脏1周内明显缩小 4周基本恢复 正常 n3 诊断时应注意是否合并HBV或HCV感染 除外代谢异常和药物等引起的肝损伤 n应注意有遗传易感性等因素时 即使饮酒折合乙醇量 2 n2 血清糖缺陷转铁蛋白 CDT 增高 n3 平均红细胞容积 MCV 增高 n4 酒精性肝细胞膜抗体阳性 n5 血清谷氨酸脱氢酶 GDH 鸟氨酸氨甲酰转移酶 OCT 0 6 n6 早期CT测定肝体积增加 720cm3 m2体表面积 9 饮酒史 n 鉴别酒精性和非酒精性最重要的条件是 n 有无长期饮酒史 ALD饮纯酒精量大于40g d ALFLD小于
5、20g d ALD来诊前常因大量饮酒症状加重 出现黄疸 发热 腹水等症状 中国医大调查酒精性肝炎19例和酒精性肝硬化 饮酒量90g d以上 达20年者85 发生肝硬化 n 饮酒量在180 g d以上者短时间内发生肝硬化 10 Alcohol withdrawal n表现 四肢抖动 全身大汗 神经精神症状 n鉴别诊断 肝昏迷 低血糖 n 治疗 Chlormethiazole Chlordiazepoxide 11 急性脂肪肝的表现 n 主要见于晚期妊娠 四环素或丙戊酸钠中毒 应用某些核苷酸类似物或针对有丝分裂的抗 肿瘤药物 n 疲劳 恶心 呕吐 黄疸等急性肝炎的表现 12 慢性脂肪肝的表现 n4
6、8 100 NAFLD症状轻微无特异性 nALD多无特异性 有的已发生严重的肝脏损 伤 可无任何症状或体征 n1 由体检或因自愿戒酒而就诊 n2 因酒精并发症 肺炎 肋骨骨折 颅脑损伤 等而就诊 n3 因合并相关疾病 胰腺炎 心肌炎 中枢和 周围神经损伤等来诊 13 体征 n NAFLD弥漫性肝肿大 多为轻 中度 n 表面光滑 质地柔软 n NASH或肝硬化病例可有脾肿大 n 以不适就诊的NAFLD患者中 n 肝肿大75 脾大4 25 n 多数ALD有肝脏增大 触痛 质地稍硬 n 表面尚光滑 剑突下肝大明显 n 部分病例可有脾大 14 脂肪肝的诊断标准 影像学 nB超诊断 1 肝区近场弥漫性点
7、状高回声 回声强度高于 脾脏和肾脏 少数表现为灶性高回声 2 远场回声衰减 光点稀疏 3 肝内管道结构显示不清 4 肝脏轻度或中度肿大 肝前缘变钝 15 酒精性肝病 多数病例有肝脏增大 尾状叶增大是较 特征性改变 大约1 3 1 4的病例有尾 状叶增大超过中线 少数病例尾状叶非 常大 接近1 3 的肝脏大小 16 脂肪肝的诊断标准 影像学 CT n肝大 密度普遍低于脾脏 n或肝 脾CT比值 1 n弥漫型或局限型肝脂肪 局灶性与肝癌鉴别 nALD在CT上有特征性的改变 n弥漫型酒精性肝脂肪变 尾状叶增大具有特异性 17 肝 脾CT比值 1 0为轻度 肝 脾CT比值 0 7 肝内血管显示不清 者为
8、中度 肝脏密度显著降低甚至呈负值 肝 脾 CT比值 0 5为重度 18 19 20 21 Appearance comparison between alcoholic rat and control rat 22 脂肪肝的诊断标准 组织学 n非酒精性脂肪性肝病 主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性 肝细胞脂肪变性 n组织学诊断 单纯性脂肪肝 脂肪性肝炎 脂肪性肝纤维化 和肝硬化 23 单纯性脂肪肝组织学诊断 低倍镜下视野内30 以上的肝细胞脂肪变 性 但无炎症 坏死和纤维化其他明显 组织学改变者为单纯性脂肪肝 n30 50 的肝细胞脂肪变者为轻度脂 肪肝 n50 75 肝细胞脂肪变者为中
9、度脂肪 肝 n75 以上肝细胞脂肪变者为重度脂肪肝 24 酒精性脂肪肝病理诊断标准 n肝小叶内 30 肝细胞发生脂肪变 依脂肪变范围分轻 中和重度 脂肪变肝细胞达30 50 者为轻 度 50 75 者为中度 75 者为重度 脂肪变以大泡性为主 偶见脂肪性肉芽肿 少数酗酒者可 发生小泡性脂肪变 禁酒后2 4周 轻度脂肪变可消失 25 Normal hepatic histologic manifestation 26 Hepatic histopathologic change of alcoholic rat at the end of 8w HE 400 27 脂肪肝的病理改变 28 脂肪肝
10、的病理改变 29 脂肪肝的病理改变 窦周 汇管区周围纤维化 30 Electron microscope picture of normal liver 31 The change of hepatic cell under electron microscope of model rat the end of 16w 4000 32 脂肪肝的后果 非酒精性脂肪肝的病情演变 脂肪肝纤维化肝硬化 脂肪堆积 致肝肿大 可逆转 疤痕组织 形成 疤痕组织 无法逆转 结缔组织生成 破坏肝细胞 病变不可逆转 33 脂肪肝的后果 n15 的患者可以从单纯的脂肪肝转变为 肝纤维化 肝硬化 n3 的患者可能进展
11、为肝功能衰竭或需 要进行肝移植治疗 15 肝纤维化 肝硬化 3 肝功能衰竭 34 脂肪肝的治疗原则 去除病因 戒酒等 维持理想体重 调节饮食 坚持适度锻炼 维持正常血脂 血糖水平 自我保健意识的教育 纠正不良生活行为 必要的辅助治疗 保肝 去脂 抗纤维化 物理治疗 35 要注意的几个观念 脂肪肝是可逆的 脂肪肝患者即使肝功正常 没症状也要治疗 纠正一些错误的生活常识 去除病因 综合性治疗 分娩前 5 6岁 青春期 把握好一生中3大易发胖阶段 36 一 运动疗法 运动减肥祛除的主要是腹部内脏脂肪 1 有氧运动 快走 游泳 打乒乓球等 锻炼时以有氧分解代谢为主 使血浆胰岛素减少 抑制甘油三脂合成
12、促进脂肪分解 2 无氧运动 短跑 篮球和足球等 增加肌体能量消耗 使糖酵解增加 游离脂肪酸消耗受阻 减肥效果不好 37 二 药物治疗 蛋白代谢紊乱涉及多因素 多环节 无满意药物 1 单纯脂肪肝药物治疗无效 增加肝脏负担 2 对酒精性肝炎和NASH患者 综合疗法加用护肝及抗氧化药物治疗 促进肝内脂肪及伴随的炎症的消退 阻止向肝纤维化和肝硬化发展 38 一 降脂药物 现仍无降脂药物对肝内脂肪沉积有减轻的直接依据 许多降血脂药可使血内脂质更集中于肝内进行代谢 1 对不伴有高脂血症的脂肪肝 原则上不用降脂治疗 2 伴有高脂血症患者 在综合治疗的基础上 加用降血脂药物 需适当减量和检测肝功能 必要时同用
13、保肝药物 39 二 细胞保护和抗纤维化药物 1 生物膜保护剂 1 必需卵磷脂 2 熊去氧胆酸 3 还原型谷胱甘肽 4 S 腺苷甲硫氨酸 2 抗氧化剂维生素C 维生素E等 40 1 大豆磷酯酰胆碱 Soya bean lecithin 易善复 能补充血中磷酯酰胆碱的水平 抑制狒狒酒精性肝纤维化的形成 41 1 减少纤维发生 加速原有硬化的衰退 2 阻止或减少N 甲基转移酶活性 补充磷脂 3 增加肝脏DLPC含量 直接影响膜的活性 4 促进线粒体再生 增加膜细胞色素氧化酶活性 Lieber CS et al 最新发现 EPL 对酒精性纤维化的作用 42 4 降低肝脂肪积聚 降低毒素所致的氧化倾向
14、5 降低枯否细胞内毒素活性 降低星状细胞活化 6 DLPC激活胶原酶防止胶原累积 促进胶原降解 7 DLPC降低酒精诱导的CYP2E1的活性 防止ALD发生 43 Sequential development of alcoholic liver injury in baboons fed ethanol with a normal diet 01234567 Cirrhosis Seotak fibrosis Perivenular fibrosis steatosis Normal 年 Lieber C S Et al Gastroenterology 106 1994 152 159 4
15、4 Sequential development of alcoholic liver injury in baboons fed ethanol with a PC rich diet 01234567 Cirrhosis Seotak fibrosis Perivenular fibrosis steatosis Normal 年 Lieber C S Et al Gastroenterology 106 1994 152 159 45 Chwiecho et al Drug and Alcohol Dependence 1993 33 87 93 对酒精诱发肝损害的小鼠 EPL对肝脏超氧
16、化物歧化酶 SOD 过氧化氢酶 CAT 和谷胱甘肽脱氢酶 GSH R 活性的影响 对照组 酒 精 酒精 EPL SOD 单位 mg 蛋白 305 4 45 0 245 7 62 7 275 9 61 4 CAT rmol min 每 mg 蛋白 395 4 42 8 346 4 49 6 374 3 48 0 GSH R nmol min 每 mg 蛋白 559 8 107 9 429 9 79 6 415 1 79 7 每组均为15例 数值以均值 S D表示 不同组间显著的统计学差异见上表 所示 p 0 05 SOD 1 2 CAT 1 2 GSH R 1 2 and 1 3 46 Chwiecho et al Drug and Alcohol Dependence 1993 33 87 93 EPL对血浆ALT AST和GGT 活性的影响 对照组 酒 精 酒精 EPL ALT IU 14 8 5 5 20 6 2 4 14 7 5 0 AST IU 37 5 9 5 46 4 8 5 40 7 5 9 GGT IU 11 0 5 7 20 2 10 7 14 3 4 3 每组均为1
