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1、再生障碍性贫血再生障碍性贫血 中西医治疗进展中西医治疗进展 中医内科教研室 1 概念概念 l再生障碍性贫血 aplastic anemia AA 简称再障 是由于化学 物理 生物因素及不明原因引起的 骨髓造血干细胞 造血微环境损伤以及免疫机制 改变 导致骨髓造血功能衰竭 出现以全血细胞减 少为特征的疾病 临床上常表现为贫血 出血和 感染 根据病情进展的快慢 严重性以及病变广 泛程度不同 临床表现各异 2 再障病因再障病因 l1 药物 1 和药物剂量有关 系药物毒性作用 达到一定剂量就会引起骨髓抑制 一 般是可逆的 如各种抗肿瘤药等 甲氨蝶呤 阿糖胞苷 雌激素 苯妥 英钠 3 再障病因再障病因
2、l 2 和药物剂量关系不大 仅个别患者 发生造血障碍 多系药物的过敏反应 常导致持续性再障 如解热镇痛药等 炎痛喜康 他巴唑 氯霉素 药物性 再障最常见的是氯霉素引起 4 再障病因再障病因 l2 化学毒物 苯及其衍生物 l3 电离辐射 如X线 线等 长期超 允许量放射线照射可致再障 l4 病毒感染 病毒性肝炎和再障的关系 已肯定 称为病毒性肝炎相关性再障 5 再障病因再障病因 l5 免疫因素 继发于胸腺瘤 SLE 类风湿关节炎等 l6 遗传因素 如Fanconi贫血系常染色 体隐性遗传性疾病 有家族史 6 再障病因再障病因 l7 阵发性睡眠性血红蛋白尿 PNH PNH与再障关系密切 20 30
3、 PNH伴 有再障 15 再障可发生显性PNH 两者 都是造血干细胞的疾病 l8 其他因素 再障在妊娠发生 也继发 于慢性肾功能衰竭 严重甲状腺疾病等 7 发病机制发病机制 l 种子 土壤 虫子学说 造血干细胞 造血微循环 免疫异常 8 发病机制发病机制 l 造血干细胞缺乏或缺陷 是再障主 要发病机制 干细胞量减少 和质的异常 不能分化 增值 T细胞亚群 NK细 胞质和量 微量元素 氧化还原酶系均 有不同程度的异常 单核 巨噬细胞体 外分泌功能失调 产生肿瘤坏死因子及 前列腺素E2增加 9 发病机制发病机制 l2 造血微循环缺陷 再障患者骨髓活检 的组织切片中可见毛细血管较少血流量 降低 间质
4、有水肿 造血微循环有病变 10 发病机制发病机制 l3 免疫异常 再障患者 免疫异常 抑制造血 T细胞异常 T4 T8比例倒置 T8活性增高 造血负调 节因子增加 巨噬细胞 淋巴细胞对 CFU C CFU E有抑制作用 11 发病机制发病机制 l目前认为 再障很可能是某些未知的 特异性抗原激活了部分 T淋巴细胞 克隆 从而导致造血组织和造血干细 胞受到了异常的自身免疫损伤 12 分类分类 l根据病因 分先天性和获得性两类 获得性 原发性和继发性 l根据临床表现 急性与慢性两类 急性再障称重型再障 型 慢性再 障后期发生恶化者称重型再障 型 13 诊断标准诊断标准 国内诊断标准国内诊断标准 l
5、1 全血细胞减少 网织红细胞绝对值减少 l 2 一般无肝脾肿大 3 骨髓至少一个部位增生减 低或重度减低 如增生活跃 须有巨核细胞明显减少 骨髓小粒非造血细胞增多 4 一般抗贫血药物 治疗无效 5 除外引起全血细胞减少的其他疾病 难治性贫血 难治性血细 胞减少伴多系病态 骨髓纤维化 急性 白血病 恶性组织细胞病 噬血细胞综合征等 14 急性 急性 诊断标准诊断标准 l 1 发病急 贫血呈进行性加剧 常伴严重感染 内脏出血 2 具备下三项中两项 网织红细胞 1 绝对值 15 109 L 中性粒细胞绝对值 C 0 5 109 L 血小板数 20 109 3 骨髓象显 示多部位增生减低 三系造血细胞
6、明显减少 无巨核 细胞 非造血细胞增多 如增生活跃有淋巴细胞增多 骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多 15 慢性慢性 诊断标准诊断标准 l 1 发病缓慢 贫血 感染 出血均较轻 2 网织 红细胞 和血小板数较急性 高 3 骨 髓象显示三系或两系减少 至少一个部位增生不良 如增生活跃 红系常有晚幼红 炭核 细胞增多 巨 核细胞明显减少或缺乏 骨髓小粒中非造血细胞及 脂肪细胞增加 4 病程中可病情恶化 如同急性 称为重型 型 16 国外诊断标准国外诊断标准 l 1 重型 骨髓细胞增生程度 正常的25 如 正常的50 造血细胞应 30 以下三项中两 项 0 5 109 网织红细胞 1 或绝对 值 4
7、0 109 血小板 20 109 如 1年 易发生克隆性血液病 39 环磷酰胺 环磷酰胺 CTXCTX l大剂量环磷酰胺 CTX 为一种强有力 免疫抑制剂 常规用于重型再障患者异 基因骨髓移植的预处理 50 X4 有报道少数患者经大剂量CTX 预处理后未接受骨髓移植而恢复了自身 造血功能 40 环磷酰胺 环磷酰胺 CTXCTX l例如 河南丁现超报道大剂量CTX治疗 重型再障68例 26例基本治愈及缓解 总有效率54 41 有人治疗15例随访24 个月 生存率84 缓解率73 50个月缓解 率65 无复发 亦无克隆性疾病 41 外周血干细胞移植 外周血干细胞移植 l正常人外周血中虽有造血干细胞
8、 但数量 极少 无法采集 70年代发现化疗药有动 员造血干细胞到外周血的作用 肿瘤患者 在大剂量化疗后于血象恢复期血中干细胞 有一过性增多 此时可从外周血中分离到 足量的造血干细胞供自体移植之用 这种 动员方式显然不能用于健康人 42 外周血干细胞移植外周血干细胞移植 l直到90年代造血刺激因子G CSF GM CSF 广泛用于临床 发现他们有很强的动 员作用 且副作用较少 从健康供者采集造 血干细胞供移植才成为可能 43 异基因外周血干细胞移植异基因外周血干细胞移植 l主要优点 供者可免遭麻醉和多部位骨穿 之苦 受者移植后血象恢复较快 急性移植 物抗宿主病的发生率与骨髓移植相仿 但 慢性移植
9、物抗宿主病的发生率稍高 供者 用G CSF的主要副作用为骨痛 头痛 乏 力 恶心等 这些副作用都是短暂的 44 异基因外周血干细胞移植异基因外周血干细胞移植 l动员剂以粒细胞集落刺激因子G CSF为 佳 剂量不宜过大 每日5 10 g 分2 次皮下或静脉滴入 用G CSF数小时即 可见白细胞增多 但 34 细胞3天后才 显著增多 在第5 6天达最高峰 45 脐血移植脐血移植 l 脐血中CD34 细胞的含量虽与骨髓相似 约占有核细胞的1 但脐血中较原始的细 胞 CD34 CD71 CD45RA 在CD34 细胞中的 比例 约25 高于骨髓 5 20 46 脐血移植脐血移植 l在长期培养体系中脐血
10、的CFU GM能维持16 周 而骨髓中的只维持9周 脐血中高增殖 潜能的集落形成单位 HPP CSF 的含量约为 骨髓的8倍 且能自我更新至少5代 脐血中 CD34 CD38 细胞形成集落比骨髓多 在有基 质细胞的条件下分别为38 2 和5 9 而且 集落所含的细胞数也比骨髓多 47 脐血移植脐血移植 l脐血移植优点 移植后发生移植物抗宿 主病较少较轻 但与外周血干细胞移植 相比 脐血移植发展较慢 主要原因是1个 脐血所含干细胞有限 只够供应较小体重 的儿童使用 其次要获得HLA相合同胞的 脐血在成人患者也是不易办得到的 48 脾切除脾切除 l脾切除 可作为免疫抑制治疗的辅助 加快 造血功能的
11、恢复 适用于多种治疗无 效者 49 小结小结 l 治疗强调综合 长期治疗 l 1 非重型 以雄性激素为基础 联合CsA 中药 不主张作造血干细胞移植 l 2 重型 以ATG CsA合用为标准方案 有条件可作造血干细胞移植 l 3 造血生长因子可用于非重型与重型 l 4 治愈后 仍有复发可能 停药时应逐 渐进行 完全停药后最好定期随访 50 中医辨证治疗中医辨证治疗 l概述 再障属祖国医学的 血虚 血枯 血证 虚劳 虚损 等范畴 历 代医家对本病论述颇多 如 黄帝内经 记载 精气内夺则积虚成损 积损成劳 又如 类证治裁 记载 凡虚损起于脾胃 劳瘵多起于肾经 51 再障中医辨证治疗再障中医辨证治疗
12、 概述概述 l再障的发生与心 肝 脾 肾相关 尤与 肾的关系最为密切 肾虚是其根本 气血两 虚为其标 52 不同医家不同医家对病机的认识对病机的认识 l慢性再障 以脾肾亏损 脏气失协 伏热精乏 阴损及阳为本 而以瘀阻髓 络 热毒内伏 湿浊蕴结为标 l 的病机以肾虚髓枯为本 以脾虚气 血不足为标 而血瘀痰浊 邪毒既是病理 产物 又是髓枯难复的致病因素 概括为 脾肾亏损为本 火热瘀血为标 53 再障病机再障病机 l总之 分析文献并结合临床 本病当属本虚 标实之证 本虚以脾肾亏损 阴损及阳为主 标实为火热瘀血 湿浊 而脾肾不足导致 的气血不足 生血障碍的病理机制 贯穿 于 发病的始终 故肾虚髓枯是其
13、病 机重点 54 再障辨证论治再障辨证论治 l对再生障碍性贫血的分型 将急 慢性再 障统一分为4型 急痨髓枯型 阴虚型 阳虚型 阴阳两虚型 55 再障辨证论治再障辨证论治 l急痨髓枯型 清热凉血解毒 犀角地黄汤 l阴虚型 滋阴补肾 方用大菟丝子饮 四子 二肉 补骨脂 乌地 旱莲草 l阳虚型 补肾助阳 方用十四味建中汤 八珍汤 麦冬 黄芪 肉苁蓉 半夏 桂附 l阴阳两虚型 右归饮加减 56 临床经验临床经验 分期论治分期论治 l中期 滋阴济阳 自制的再障生血灵 人参 黄芪 仙灵脾 黄精 附子 肉桂 肉 苁蓉等 l后期 温补肾阳 填精益髓 药用造血丸 人 参 田基黄等 l末期属再障缓解的巩固治疗
14、药用再障生 血灵与造血丸交替服用 57 临床经验临床经验 l周霭祥对急性再障多采用滋阴凉血 清热解毒兼补气之法 方用犀角地黄汤 加味 如出血加白茅根 仙鹤草 发 热加银花 连翘 栀子等 58 临床经验临床经验 分型论治分型论治 周霭祥对慢性再障分5型 1 气血两虚型用八珍汤加减 2 心脾两虚型用归脾汤加减 3 肾阴虚型用大菟丝子饮 菟丝子 女贞子 枸杞子 熟地 首乌 山茱萸 旱莲 草 桑椹子 补骨脂 肉苁蓉 59 临床经验临床经验 分型论治分型论治 l 4 肾阳虚型用十四味建中汤 仙茅 仙灵 脾 葫芦巴 肉苁蓉 补骨脂 菟丝子 女贞子 当归 桑椹等 l 5 肾阴阳两虚型合用以上两方加减治疗 6
15、0 专方 专药治疗专方 专药治疗 l汤金土等用温补脾肾法治疗再障80例 药 用二仙温肾汤 仙茅 仙灵脾 黄芪 巴 戟天 人参 五味子 当归 赤小豆 甘 草 为主 脾阳虚者加用理中汤 偏肾虚者加 用补骨脂 肉苁蓉 锁阳 菟丝子 紫河 车等 结果总有效率为92 5 临床经验临床经验 61 专方 专药治疗专方 专药治疗 l邱仲川等以补肾复方冲剂 红参须 熟附 子 肉桂 鹿角片 炙龟板 菟丝子 枸杞子 党参 熟地 治疗阳虚型再障30 例 结果基本治愈2例 显效24例 总有效率 86 60 临床经验临床经验 62 专方 专药治疗专方 专药治疗 l孙伟正以补髓生血冲剂 熟地 山茱萸 枸杞子 淫羊藿 巴戟天
16、 鹿茸 黄芪 人参等 治疗CAA 30例 结果为显效22例 总有效率73 33 临床经验临床经验 63 专方 专药治疗专方 专药治疗 l刘大财等联合全国7所医院协作观察血宝 胶囊 鹿茸 紫河车 人参 刺五加 水 牛角 牛西西 何首乌等 治疗再生障碍 生贫血患者427例 治愈131例 显效120例 有效130例 总有效率89 23 药理研究证 明 血宝 对骨髓干细胞具有明显的刺激生 长和促进造血细胞 合成的作用 临床经验临床经验 64 专方 专药治疗专方 专药治疗 l汪贻魁以茵陈蒿汤为基本方 茵陈 栀子 郁金 虎杖 黄芪 鲜茅根 茯苓 山楂 麦芽 随症加减 治疗6例再障并发 黄疸者 结果缓解1例 明显进步5例 随访10 年未见肝炎复发 且再障基本治愈 临床经验临床经验 65 专方 专药治疗专方 专药治疗 l李建华等应用青马鸡丝汤 青蒿 马钱子 鸡血藤 菟丝子 补骨脂等 治疗再障 患者36例 结果治愈9例 缓解7例 明显进步 11例 总有效率75 00 临床经验临床经验 66 中医药治疗再障机理研究中医药治疗再障机理研究 l中医药治疗再障的机理主要是通过 调节免疫 刺激骨髓造血 改善造血
