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1、1NOS、NO 和银屑病关键词：一氧化氮一氧化氮合酶银屑病 一氧化氮(NO)是半衰期很短的可扩散的自由基，是局部合成的有许多生理和病理生理功能的重要生物介质。越来越多的证据表明，这个简单的无机分子在整个皮肤复杂而多样的调节过程中起旁分泌介质的作用。NO 是在一氧化氮合酶(NOS)作用下从 L-精氨酸产生而来。NOS 分原生型(cNOS)和诱生型(iNOS)。前者分神经元型(nNOS、 ncNOS、bNOS 、NOS1) 和内皮型(eNOS、ecNOS、NOS3)，是 Ca2+/钙调蛋白依赖的，只有在细胞内 Ca2+水平增高时才有活性，其 NO 合成持续时间短(数秒至数分)、水平低。在人皮肤，c
2、NOS 通路提供生物调节功能和自身稳定功能，所合成的 NO 通常起细胞间信号分子作用，介导神经传递，调节血管扩张、黑素形成以及对紫外线等环境刺激的保护性反应等。后者是非 Ca2+依赖的，在转录水平调节，其活性需要新的 mRNA和蛋白合成，酶活性可保持较长时间(数小时至数天)，可在多种组织和细胞内被细胞因子和细菌产物所诱生，生产的 NO 可比原生型NOS 生产的多达 1000 倍。高水平 NO 有非特异性防御功能和免疫调节、细胞毒活性。NO 信号链的破坏已被证明和炎症、增生、皮肤癌及自身免疫性皮肤病有关。最近，人们对 NO 在人皮肤有重要作用已取得一致意见，NO 打开了一新的研究皮肤病临床和分子
3、的2前沿1，2 。NOS、NO 在银屑病等炎性皮肤病中的作用也越来越受到人们关注。 1NOS 在人皮肤的定位、激活 Sakai 等用免疫组化法，发现 eNOS 在正常表皮有表达，而在银屑病患者的表皮中免疫反应活性大大减低。eNOS 在正常人和银屑病患者真皮毛细血管的内皮细胞、成纤维细胞是阳性的。而正常皮肤和银屑病皮肤不表达 nNOS3 。Wang 等也证实成纤维细胞表达 eNOS4 。但 Baudouin 证实未激活的培养的角朊细胞(KCs)表达 nNOS5 。用反转录酶结合 PCR 法，Sirsjo 等发现在银屑病皮损和非皮损皮肤表皮均有 bNOSmRNA 弱表达，而eNOSmRNA 没有表
4、达，并推测 bNOS 表达可能源于神经嵴起源的黑素细胞6 。Ormerod 等用免疫细胞化学技术结合计算机图象分析证实 eNOS 在正常皮肤内皮细胞表达，一些 KCs 也有弱表达；银屑病皮肤与此没有显著的不同。nNOS 仅在正常皮肤颗粒层和外泌汗腺表达；而存在于银屑病皮损和非皮损皮肤的整个表皮层。iNOS 在正常皮肤无表达，而银屑病皮损显著上调，在真皮乳头内皮细胞和炎细胞强表达、在角朊细胞也有灶状表达，非皮损处有中等表达7 。Kolb-Bachofen 等用 PCR 和免疫组化法证实银屑病皮损表皮的 KCs 表达 iNOS8 ；但 Rowe 等认为是取材时混入了真皮乳头组织所致，他们用抗 iN
5、OS 特异性单克隆抗体处理全层皮肤活检标本，证实真皮上部毛细胞血管内皮表达 iNOS9 ；后来他们又用原位杂交证实表皮表达 iNOS，真皮乳头的细胞虽有表达，3但没能确定是来自内皮细胞还是浸润细胞10 。Sirsjo 等发现iNOSmRNA 在银屑病皮损皮肤表皮显示强表达而非皮损皮肤表皮无表达6 。可见，因取材方法、处理标本的技术不同，NOS 在正常皮肤及银屑病皮肤的准确定位还有争论。但角朊细胞、黑素细胞、成纤维细胞和内皮细胞表达 cDNA，角朊细胞、郎格罕斯细胞、成纤维细胞和内皮细胞可被诱生 iNSO 是公认的1 ，2 。 在皮肤，细胞内 Ca2+水平的增高和紫外线照射可激活cNOS；细胞内
6、毒素、细胞因子、神经肽可诱生 iNOS，而糖皮质激素、cyclophilins、维甲酸以及 TGF-、IL-4、IL-10 等抑制其诱生1，2 。 2NOS、NO 与银屑病临床病理联系 银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，以表皮角朊细胞过度增生和不完全分化为特征，真皮中性粒细胞和激活的淋巴细胞浸润伴毛细血管扭曲、真皮渗出和血流增加的血管改变6 。临床表现为伴大量白色鳞屑的红斑块，有 Koebrer 现象等11 。 2.1 银屑病临床与 NOS、NO 及其相互关系 Bewley 等证明 NO 在介导银屑病红斑中起作用12 。Orem 等发现亚硝酸盐水平和亚硝酸盐 /硝酸盐比率在疾病的活动期比非活动期高
7、；二者与银屑病的严重性和范围显著相关；NO 产量可能是银屑病预后的预测性因子13 。Ormerod 等也证实皮损处NO 产量比非皮损处显著增高，也认为 NO 产量与疾病活动性有关；iNOS 的表达与银屑病皮损的严重性，与炎性浸润和角朊细胞增生4相关7 。Weller 等证明银屑病患者 NO 的高水平释放与 iNOS 的高水平表达有关，NO 因 iNOS 诱导而产生14 。 2.2 NOS、NO 与角朊细胞增生和分化 银屑病皮损皮肤的角朊细胞稳定而强烈地表达 iNOS，表明NO 对角朊细胞增生和分化的影响1，2 。NO 可激活角朊细胞的鸟苷酸环化酶，促进 cGMP 的合成，而 cGMP 是潜在的
8、 KCs 有丝分裂原11 。在正常皮肤，NO 和表皮生长因子(EGF)的作用是相互拮抗的，因此推测银屑病皮肤的角朊细胞可能不能合成足够的NO 以抑制 EGF 介导的 KCs 增生，结果导致细胞持续生长11 。通过加 NO 供应剂模仿局部升高的 NO 产生，发现 NO 对正常人角朊细胞增生和分化有双相作用：低浓度时促进角朊细胞增生，达到可与 iNOS 介导的合成率相比较的较高浓度时诱导分化，而且即使在非生理的高浓度时对角朊细胞也无细胞毒作用15 。已证明 NO抑制肝细胞和内皮细胞增生，诱导神经元细胞和单核细胞终末分化，表明 NO 是细胞生长的负调节因子。然而 NO 在银屑病的作用可能是独特的。因
9、为在银屑病皮损 iNOS 的(高)表达没能发挥对角朊细胞的促分化作用，和过度增生、角化不全的病理不符2 。或者，iNOS 在银屑病皮损的表达可能太低以至于不能发挥它的促分化作用1 。因此，在银屑病中诱生的 NO 的特殊作用仍待研究。 2.3 NOS、NO 与银屑病炎症反应 在银屑病中 IFN-、IL-1 、IL-2 、IL-6、IL-8 和 TNF- 增高16 ，这些细胞因子及粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)和5脂多糖可诱导角朊细胞表达 iNOS7 。而 NO 也可导致许多前炎症介质的释放，如 TNF-、IL-6 等17 。BruchGerharz 等用原位杂交实验证明，iNOSm
10、RNA 和 IL-8 的特异性受体 mRNA 转录共同存在于银屑病皮损皮肤的表皮角朊细胞。在银屑病中，升高的IL-8 及其受体是中性粒细胞和 T 淋巴细胞的有力趋化剂。并用体外实验证明 IL-8 加 IFN- 以及 TNF- 加 IL-1 可有力地诱导人角朊细胞表达 iNOS18 。这一发现把 iNOS 诱导和银屑病特征性中性粒细胞炎症联系起来。 在炎症过程中，白细胞聚集(Trafficking)的调节涉及一复杂的白细胞和内皮细胞产生的粘附分子以及化学因子和细胞因子相互作用。内皮细胞合成的 NO 起淋巴细胞粘附和白细胞浸润的内源性调节因子。确凿的证据表明 iNOS 在内皮细胞的表达通过自分泌或
11、旁分泌通路介导各种介质的产生，消除或促进炎症状态。NO 诱导的白细胞淤滞可能是对抗银屑病皮损中过度促有丝分裂反应的机制，这已被已知表达 iNOS 的肝细胞和内皮细胞的再生过程所证明1 。2.4 NOS、NO 与银屑病微血管改变 有人认为微血管的改变可能激发银屑病19 。涉及银屑病微循环的调节因子还不清楚。但 NO 的作用值得重视。除作为内源性血管扩张因子发挥功能外，有人认为，NO 还可能通过不同于cGMP 介导的机制如通过释放 PGE2 增加微血管血流：NO 可能通过结合到环氧酶(COX)活性位点的铁- 血红素中心激活 COX，增加6PGE2 的释放。在皮肤，PGE2 是比 NO 更有力的血管
12、扩张剂。同时，前列腺素释放的增加使炎症反应加剧6 。 NO 还可能通过周围血管的神经调节局部血流1 。 虽然 Morhenn 认为郎格罕细胞(LCs)可能通过产生 NO 触发银屑病11 ，但多种化学因子、细胞因子参与了银屑病的病理形成，NO 只是这些调节网络中的一员。因此， NO 在银屑病发病机制中的确切作用有待进一步研究。 3药物治疗及其前景 已知皮质类固醇激素、氨甲喋呤、环胞素 A、FK-506 和维甲酸可通过抑制 NO 产生发挥治疗银屑病的作用 7，11 。其中，已知维甲酸衍生物通过抑制 iNOS 转录，下调 NO 转化通路，从而抑制激活的角朊细胞释放 NO 和 TNF-，发挥抗银屑病作
13、用20 。 iNOS 抑制剂已成功地被用于治疗偏头痛，也用于治疗慢性回肠炎、骨关节炎和肺及真皮组织的免疫复合物介导的血管损伤等急慢性炎性疾病。NO 产生抑制剂也可能提供一有价值的缓解皮肤潮红和红斑症状的治疗方法，但 NOS 抑制剂的广泛应用目前被限制。因为 NO 涉及许多不同重要生理功能，而目前研制的大多数NOS 抑制剂对原生型和诱生型 NOS 没有选择性。因此，研制 NO产生的选择性抑制剂将是改善 NOS 拮抗剂治疗功效和减少毒性的第一步1 。目前尚无治疗银屑病的临床报道。参考文献 1GerharzBD,RuzickaT,Kolb-BachofenV.Nitricoxideinhumansk
14、in:currentstatusandfuturepro7spects.JInvestDermatol,1998,110(1):1 2GerharzBD,RuzickaT,Kolb-BachofenV.Nitricoxideanditsimplicationsinskinhomeostasisanddisease-areview.ArchDermatolRes,1998,290(12):643 3SakaiM,ShimizuY,NagatsuI,etal.Immunohistochemicallocalizationofsynthasesinnormalhumanskinandpsoriati
15、cskin.ArchDermatolRes,1996,288(10):625 4WangR,GhaharyA,ShenYJ,etal.Humandermalfibroblastsproducenitricoxideandexpressbothconstitutiveandinduciblenitricoxidesynthaseisoforms.JInvestDermatol,1996,106(3):419 5BaudouinJE,TachonP.Constitutivenitricoxidesynthaseispresentinnormalhumankeratinocytes.JInvestD
16、ermatol,1996,106(3):428 6SirsjoA,KarlssonM,GidlofA,etal.Increasedexpressionofinduciblenitricoxidesynthaseinpsoriaticskinandcytokine-stimulatedculturedkeratinocytes.BrJDermatol,1996,134(4):643 7OrmerodAD,WellerR,CopelandP,etal.Detectionofnitricoxideandnitricoxidesynthasesinpsoriasis.ArchDermatolRes,1998,290(1):83 8Kolb-BachofenV,FehselK,MichelG,etal.Epidermal
