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1、1COX2 和 bcl2 异常表达与鼻咽癌生物学行为的关系作者：许新华， 胡国清， 陈艳，李松， 戴德兰 薛峰， 李道俊，蔡德鑫 【摘要 】 目的 探讨环氧化酶2(COX2) 、bcl2 在鼻咽癌中的表达及其与生物学行为的关系。方法 选取临床资料完整并随访达 5年以上的 86 例鼻咽癌患者，采用免疫组化技术检测活检标本中COX2 及抗凋亡蛋白 bcl2 的表达,并分析其与临床病理及预后的相关性。结果 COX2 在鼻咽癌组织中阳性表达率为73.3%（63/86） ，与原发灶范围、颈淋巴结转移、肿瘤分级、生存期密切相关（P0.05） ；bcl2 蛋白阳性表达率为 84.9%(73/86)，与组织学
2、类型、肿瘤分级、病灶范围、淋巴结转移均无相关性，但生存期5 年组 bcl2 蛋白表达阳性率显著高于生存期5 年组(P 0.05） 。结论 COX2 在鼻咽癌组织中高表达，可能参与了鼻咽癌的发生发展过程，可作为判断预后的一种有用指标；bcl2 的表达可能与鼻咽癌病因学有关，在鼻咽癌病程中的作用有待进一步探讨。 【关键词】 鼻咽肿瘤；环氧化酶2 ；bcl2 蛋白；免疫组化；2预后COX2 and bcl2 Expression and Their Relations to the Behavior of Nasopharyngeal CarcinomaKey words： Nasopharynge
3、al neoplasms（NPC ）; Cyclooxygenase2;bcl2 protein；Immunohistochemistry; Prognosis近年研究显示，环氧化酶2 （Cyclooxygenase2 ，COX2 ）不仅是炎症过程中一个重要限速酶，还影响某些恶性肿瘤的发生、发展及预后。bcl2 作为一种重要的抗凋亡基因,其蛋白产物与许多肿瘤有密切关系。有关 COX2 和 bcl2 异常表达与鼻咽癌(Nasopharyngeal Carcinoma,NPC)生物学行为的关系尚不清楚，我们采用免疫组化技术探讨 86 例 NPC 组织中上述基因的表达情况，旨在了解它们与 NPC 临
4、床病理的关系。1 资料与方法1.1 资料选取 1995 年 1 月1997 年 4 月间在我院首程治疗并有5 年以上随访的鼻咽癌患者 86 例。其中男性 65 例，女性 21 例；年龄 2172 岁，中位年龄 46 岁。均有明确病理学诊断，病理检查3标本于初治前经鼻咽部活检取材。中高分化鳞癌 11 例，低分化鳞癌 65 例，泡状核细胞癌 6 例，未分化癌 4 例。根据 UICC1997年 NPC 临床分期标准，期 8 例，期 19 例，期 35 例，期24 例。临床治疗以根治性放疗为主。照射范围包括鼻咽、颅底和颈部淋巴结，鼻咽原发灶肿瘤量 6676GY/6.57 周。1.2 免疫组化染色特异性
5、一抗 COX2 多克隆抗体、 bcl2 单抗及免疫组化试剂盒均购自北京中山生物技术有限公司。采用免疫组织化学 SP 法染色，微波修复抗原，DAB 显色，PBS 代替一抗作阴性对照。1.3 结果判定标准光镜下 COX2、bcl2 表达阳性的细胞膜及胞浆呈棕黄色。以随意 5 个 400 倍癌巢区阳性细胞所占比率的平均数10%计为阴性病例,10%为阳性病例，见图 1、2。1.4 统计学处理采用 SPSS10.0 统计分析软件，根据数据特征进行 2 检验，Kaplanmeier 方法分析生存情况，曲线比较用logrank 检验, 用 COX 回归模型做多因素分析。2 结果2.1 临床随访结果至 200
6、2 年 4 月，86 例患者中有 20 例出现局4部或颈部复发，39 例远地转移，5 年局部控制率和远地转移率分别为 76.7%和 45.3%，5 年生存率为 47.7%。2.2COX2、bcl2 表达与鼻咽癌病理临床各因素关系 全组COX2 及 bcl2 阳性表达率分别为 73.3%（63/86） 、84.9%(73/86)，见表 1。表 1COX2、bcl2 表达与鼻咽癌病理临床各因素关系2.3COX2、bcl2 表达与鼻咽癌预后的关系按鼻咽癌活检组织中 COX2 和 bcl2 细胞阳性率10%组和10%组绘制生存曲线，两者阳性表达组生存期明显较阴性者短（P=0.042、P=0.032）,
7、 见图 3、4。COX 模型多因素分析显示，COX2、bcl2 均与鼻咽癌预后有相关性,见表 2。表 286 例鼻咽癌多因素 COX 模型分析结果3 讨论COX2 是前列腺素合成过程中重要的限速酶，哺乳动物至少有两种同工酶，即 COX1 和 COX2，它们在表达调控、定位分布和功能上有明显不同。COX1 在大多数组织和细胞中稳定表达，属结构型表达蛋白。有多种生理功能如保护胃粘膜、维持肾血流等，被称为“管家基因” 。而 COX2 一般只在受刺激时迅速合成，静息时5并不表达，被称为“快反应基因” 。这种刺激因子可为细胞因子、生长因子、促癌剂等。近年来研究表明，COX2 不仅是启动炎症反应的关键酶，
8、而且还参与某些恶性肿瘤的发生和发展过程。临床研究证实，80%95%的结肠腺癌有 COX2 蛋白及 mRNA 水平的增高，而 COX1 水平无明显变化1。除结肠癌组织中 COX2 高表达外，在胃癌、乳腺癌、肺癌、食管癌等恶性肿瘤中，COX2 高表达也常见25 。本研究表明 73.3%的鼻咽癌组织中存在 COX2 蛋白的过度表达。与组织学类型无关，但与肿瘤分化程度、较短的生存期呈正相关，尤其值得注意的是与原发灶范围和颈淋巴结转移显示出密切关系。NPC 颈淋巴结转移率约为 70%80%，咽旁间隙受侵率可达 45%91%，诸多研究表明，原发灶超腔和颈淋巴结转移的局控率和 5 年生存率明显低于未超腔和无
9、淋巴结转移者，是影响 NPC疗效及预后的重要因素6，提示有超腔和颈淋巴结转移者在生物学特性上可能有所不同。本组有淋巴结转移和原发灶超腔者 COX2阳性表达率明显高于无淋巴转移及未超腔者（P0.05）,提示COX2 可能参与 NPC 发生发展过程,其机制尚有待进一步探讨,可能与促进细胞增殖、肿瘤血管形成和促进肿瘤细胞浸润等有关7。bcl2 基因是 20 世纪 80 年代初从滤泡型 B 细胞淋巴瘤中分离出来的原癌基因,是一种重要的细胞凋亡调节基因/ 蛋白。目前已经发现 bcl2 蛋白在一些非造血系统肿瘤中呈异常表达，发挥着抑制细胞凋亡的作用8。有关 bcl2 蛋白表达和鼻咽癌发生发展及预后的关系尚
10、存在较多争论。较多研究认为 bcl2 原癌基因表达可抑制6细胞凋亡。Kenney 等9证实 LMP1 可以通过诱导 bcl2 的表达而抑制 p53 介导的凋亡。也有研究认为 NPC 中 bcl2 表达与 LMP1无相关性,也不能抑制鼻咽癌细胞凋亡。本研究结果显示，bcl2 蛋白在 NPC 中表达率与众多文献一致，但值得关注的是 bcl2 阳性表达与组织学类型、病理分级、原发灶范围、颈淋巴结转移均无明显相关性，但生存5 年组 bcl2 阳性率显著高于生存期5 年组(P0.05)，说明 bcl2 在 NPC 病程中的调控机制较复杂，推测bcl2 蛋白的高表达可能与 NPC 的病因学有关。综上所述，
11、COX2 、bcl2 蛋白在鼻咽癌组织中高表达，前者与肿瘤分级、原发灶大小、淋巴结转移及较短的生存期有显著相关性，是一种重要的预后指标，随着 COX2 选择性抑制剂的临床运用，COX2 可望成为鼻咽癌防治的新靶点。bcl2 也在一定程度上影响着 NPC 的预后，但其机制有待深入探讨。【参考文献】 1 Dubois RN,Shao J,Tsujii M,et al.G1 deldy in cells overexpressing prostaglandin endoperoxide synthase2J.Cancer Res,1996,56(4):733737.2Soslow RA,Dannen
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13、rexpression is a maker of poor prognosis in stage nonsmall cell lung cancerJ.Clin Cancer Rse,2001,7(4):861899.5Zimmermann KC,Sarbia M,Weber AA,et al. Cyclooxygenase2 expression in human esophageal carcioma J.Cancer Res,1999,59 (1):198204.6Olmi P,Falla C,Colagrande S,et al.Staging and followup of nas
14、opharyngeal carcinoma: magnetic resonance imaging versus computerized tomographyJ.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995,32(3):795800.7Ryu HS,Chang KH,Yang HW,et al. High cyclooxygenase2 expression in stage 1B cervical cancer with 8lymph node metastasis or parametrial invasionJ.Gynecol Oncol,2000,76(3):3
15、20325.8Park JR,Hockenbery DM.bcl2,a novel regulator of apoptosisJ.Cell Biochem,1996,60(1):12.9Kenney JL,Guinnes ME,Curiel T,et al.Antisense to the EpsteinBarr virus(EBV)encoded latet membrane protein 1(LMP1) suppresses LMP1 and bcl2 expression and promotes apoptosis in EBVimmor talized B cellsJ.Bool,1998,92(5):17211727.
