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1、1Cyclin E 与晚期乳腺癌患者紫杉烷敏感性和预后的关系作者：宋启斌，陶卫平，许小涛，杨玲，胡胜 【摘要 】 目的探讨 Cyclin E 表达与乳腺癌患者含紫杉烷化疗的敏感性和预后的关系。 方法湖北省肿瘤医院 20012004 年晚期或复发转移的乳腺癌患者 56 例进行了含紫杉类药物的联合化疗，免疫组化检测 Cyclin E 表达水平。 结果 Cyclin E 高表达率为 34%（19/56） ，Cyclin E 高表达与紫杉烷化疗有效率无明显联系（2=0.1， P=0.8） 。然而，低表达 Cyclin E 的患者中位生存时间29.1 个月（95%CI ： 25.732.7） ，明显长于
2、高表达患者的 23.4 个月（95%CI ：19.727.2 ） （Log-Rank=4.1，P=0.04） 。 结论 在乳腺癌患者中，Cyclin E 不能准确判断紫杉类药物的近期疗效，但 Cyclin E 高表达可能是提示长期预后差的生物标志之一。 【关键词】 乳腺肿瘤Abstract: Purpose To investigate the impact of Cyclin E expression on sensitivity of taxane-containing chemotherapy in advanced breast cancer. Methods Fifty-2six c
3、ases chemotherapy with advanced or recurrent breast cancer patients undergoing taxane-containing were enrolled from 2001 to 2004 in Hubei provincial cancer hospital. The expression of Cyclin E was detected by immunohistochemistry. Results High expression of Cyclin E was 34%（19/56）. There was no sign
4、ificant relationship between high expression of cyclin E and response rate（2=0.1，P=0.8）. However, median overall survival time in patients with high cyclin E expression was 29.1 months（95%CI：25.732.7）, it was significantly longer than that in patient with low Cyclin E expression (23.4 months,95%CI：1
5、9.727.2）(Log Rank=4.1，P=0.04). Conclusion Cyclin E can not accurately predict short-term response with taxane, however it may be considered as a biomarker to indicate poor prognosis in long-term.Key words: Cyclin E; breast neolpasms；taxane; sensitivity早期乳腺癌手术后或晚期乳腺癌的辅助化疗、内分泌治疗是减少患者死亡率、延长生存时间的最重要因素。虽
6、然雌激素受体和 HER-2 状态可以预计激素治疗和抗体治疗的反应，但对于细胞毒药物，临床尚无有效的生物标志进行预判。目前，微阵列研究发现，多个3基因标志可以预测乳腺癌患者的治疗反应和生存时间1，2 ，以避免过度或过少辅助治疗。Keyomarsi 等3对乳腺癌患者组织标本进行基因表达分析发现，Cyclin E 水平与乳腺癌患者的生存时间存在明显相关。随后，Jenny 等对 24 例新辅助化疗的乳腺癌患者研究发现，使用参与凋亡、蛋白转远、信号传导、RNA 翻译的 92 个基因标志可以判断多西紫杉醇的化疗敏感性4。本课题探讨 Cyclin E 基因表达模式与紫杉类化疗药物敏感性的关系。1 材料与方法
7、1.1 病例选择收集湖北省肿瘤医院 20012004 年晚期或复发转移的乳腺癌患者 56 例。入选标准为：患者存在可测量的病灶，年龄大于 18 岁，化疗前 6 个月未进行任何细胞毒药物，进行了至少 2 个周期含紫杉类药物（紫杉醇 135mg/m2，或多西紫杉醇 75mg/m2，21 天 1个周期）的联合化疗，一般状态 PS 评分 02，预计生存时间大于6 个月。排除标准：之前使用过含紫杉烷药物化疗和脑转移的患者。1.2 临床指标检测4乳腺癌的诊断和分期由两名临床病理医师确定。标本进行临床常规的 ER、PR 和 HER-2 检测。标本为石蜡包埋的组织块，均为手术切除标本。在开始治疗、每 2 个周
8、期后进行病灶大小的评估，测量两个最大径计算乘积。至少 2 个周期化疗后，可测量的病灶的直径积缩小 25%以上被称为敏感4，否则被认为治疗抵抗。1.3 免疫组织化学检测标本福尔马林固定，石蜡包埋，进行免疫组织化学检测。针对人Cyclin E 靶基因的 mRNA 序列为 5-TCGGC TCGCT CCAGG AAGAG GAAGG CAAAC-3，5-GCTGC TTCGG CCTTG TATCA TTTCT CGTCA-3，5-TTGTC TGAAC AAAAT AGGGC TTCTC CTCTC-3。使用含 DEPC 的固定液固定后，经过预杂交、杂交、抗体封闭、显色，最后观察结果，含 Cyc
9、lin E mRNA 的细胞胞浆着色呈棕黄色。Cyclin E 的表达分为 0、1、2、3 个等级，低于或相似于正常组织为低表达（01 级，组） ，高于正常组织为高表达（23 级，组） 。14 统计学方法数据处理采用 SPSS12.0 统计软件。计量资料以 xs 表示，计数资料的比较采用 2检验和精确概率法。均数的比较采用 t 检验或5ANOVA。风险因素 OR 值及 95%的可信区间采用 Logistic 回归分析。多参数分析使用 Cox 回归模型，生存时间使用 Kaplan-Meier分析、Log-Rank 比较。Cyclin E 判断价值的分析使用受试者工作特征（receiver ope
10、rating characteristic，ROC）曲线下面积4。2 结 果2.1 一般临床特征患者的病理类型主要是导管癌（82%，46/56 ） ，转移的部位主要为肺和/或肝。所有患者的辅助化疗为 TP 或 TA 或单药 T（T=紫杉醇或多西紫杉醇，P=顺铂或卡铂，A=阿霉素） ，其他资料见表1，两组间差异无显著性。2.2 Cyclin E 表达与化疗敏感性所有患者中，年龄、临床分期、淋巴结转移、HER-2 的表达与患者预后存在相关，但化疗方案、周期数与预后无关。Cyclin E 的高表达为 34%（19/56） ，Cyclin E 表达与肿瘤类型、分期和 HER-2 表达无显著性相关。但
11、Cyclin E 在50 岁患者的表达率趋向更高，但无统计学差异。在 Cyclin E 低表达组和高表达组，化疗药物的有效率相似，分别为 91.9%，89.5%（2=0.1，P=0.8） 。计算两组体6积缩小的百分比值也无显著性差异。见表 2。为了进一步分析 Cyclin E 表达判断近期疗效的准确性，将Cyclin E 表达的 03 个分级进行使用受试者工作特征（ receiver operating characteristic，ROC）分析，曲线下面积为0.55（95CI% ：0.410.72 ） ，P=0.56，提示用 Cyclin E 表达判断近期疗效准确性不高。见图 1。2.3 C
12、yclin E 表达与患者生存时间的关系对患者的随访资料（中位时间 29 个月）进行生存分析发现，低表达 Cyclin E 的患者（组）中位生存时间 29.1 个月（95%CI： 25.732.7） ，长于高表达患者 23.4 个月（95%CI： 19.727.2） ，Log-Rank=4.1，P=0.04，见图 2。3 讨 论在乳腺癌的研究中，HER-2 、p53、p27 和 EGFR 与紫杉烷类药物的敏感性无明显相关性，但在不同的癌症类型中， 微管蛋白异构体的高表达与紫杉烷抵抗有关。Cyclin E 是细胞周期调控蛋白激酶 CDK 的活性亚单位，与催化伴侣结合，诱导细胞从 G0、G1 期向
13、 S 期进展，并最终促发有丝分裂。Cyclin E 有多种异构体，主要7的 50kD 的异构体称为 EL1，存在于正常和肿瘤细胞中；EL4 的 2个不同氨基酸端发生清除，形成 2 个小分子量 Cyclin E 异构体，EL2/3 和 EL5/6，仅仅肿瘤细胞能进行此过程5 。在乳腺癌细胞和原发肿瘤中，Cyclin E 异构体具有高度活性，过表达会促进乳腺肿瘤形成6。Keyomarsi 等3发现，癌组织中 Cyclin E 和小分子量 Cyclin E（Cyclin 异构体）的水平与乳腺癌患者的预后存在明显相关（P0.001） ，不论是否存在淋巴结转移，低 Cyclin E 和小分子量Cycli
14、n E 水平的患者生存时间明显长于高水平患者。本研究发现，Cyclin E 的表达不论高低，晚期乳腺癌患者使用紫杉类药物的近期疗效均非常好，约 90%。最重要原因可能是乳腺癌本身对化疗药物很敏感，或者紫杉类药物具有很强的抗癌作用，短期内可以有效地缩小肿瘤，因此湮没了 Cyclin E 对化疗敏感性影响。其次，由于样本例数较少。进一步对 Cyclin E 判断疗效的准确性进行 ROC 分析，其曲线下面积仅为 0.55（大于 0.8 才认为特异性和准确性较高） 。当然，本研究评估的是单药敏感性，而化疗绝大多数是进行的联合方案，因为在临床工作中，不可能违背伦理进行非医学原因的选择单药治疗。因此本文不
15、否认，涉及其他药物也许导致Cyclin E 相关结论的偏倚。但是，许多研究认为，对于复发或晚期乳腺癌，推荐使用含紫杉类药物的联合方案，提示紫杉烷的疗效存8在主导地位7，说明这种偏倚影响是次要的。令人感兴趣的是，高表达患者的中位生存时间为 23.4 个月，明显短于低表达患者。提示，在晚期乳腺癌患者中，虽然 Cyclin E 与紫杉类药物治疗近期疗效无关，但可能是判断长期预后的生物标志。不一致的原因可能是：一般化疗仅为 46 个周期，而后续使用最佳支持治疗，使恶性细胞几乎在近似自然的状态下进行侵袭，因此对于 Cyclin E 高表达的患者，Cyclin E 的恶性作用可能就表现出来而导致预后差。而
16、且，有研究发现，在使用内分泌辅助治疗的乳腺癌患者（n=108）中，Cyclin E 的表达水平与无复发生存时间下降存在明显相关（P=0.001） ，是预计内分泌治疗失败的重要生物标志8。其原因可能是，内分泌治疗相对温和，可以充分显示 Cyclin E 的恶性特征；其次，内分泌治疗一般为 35 年甚至更长，该研究结论也可能与本研究在实质上一致的，是判断长期治疗的效果的标志。值得提出的是，与 HER-2、ER、PR 作为药物敏感性、预后判断的生物标志不同，前者已是治疗的靶点9，已经得到前瞻性的研究证实，但 Cyclin E 却仅为回顾性证据。因此，需要降低 Cyclin E 的表达（如使用单克隆抗体、基因封闭）对照研究，以进一步证实Cyclin E 与预后的关系9。9【参考文献】1 vant Veer LJ, Dai H, van de Vijver
